急性冠脈綜合征病人氯吡格雷抵抗與他汀類藥物的相關性研究

劉 方，劉海莉，毛穎靜，費小榮

氯吡格雷作為一種新型抗血小板藥物在抑制支架內血栓及穩定斑塊方面發揮了其重大作用，減少了心血管臨床血栓事件的發生。隨著氯吡格雷的廣泛使用，氯吡格雷抵抗現象亦被證實存在，其發生原因包括氯吡格雷與同樣經CYP3A4途徑代謝的他汀藥物相互作用這一可能機制。本研究旨在探討不同代謝途徑他汀藥物是否影響了氯吡格雷的抗血小板作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2015年7月—2016年5月診治的急性冠脈綜合征病人76例，其中男59例，女17例。入選標準：符合2012歐洲心臟病學會(ESC)急性冠脈綜合征診斷和治療指南的急性冠脈綜合征診斷標準。采集靜脈血檢驗血小板聚集率時所有病人均已接受阿司匹林腸溶片(0.1 g/d)、硫酸氫氯吡格雷(75 mg/d)口服雙重抗血小板(DAPT)不間斷治療不少于7 d，且所有病人亦同步接受了他汀藥物降脂不間斷治療(阿托伐他汀鈣片每晚20 mg，或辛伐他汀片每晚20 mg，或氟伐他汀緩釋片每晚80 mg)不少于7 d。排除標準：血小板減少癥[血小板計數(PLT)<100×109/L)、PLT>450×109/L、嚴重肝腎功能不全、重度貧血(血紅蛋白<90 g/L)、腫瘤、嚴重免疫性疾病病人。將病人分為CYP3A4途徑代謝組39例與非CYP3A4途徑代謝組37例。兩組年齡、性別、吸煙史、糖尿病史及入院時收縮壓、心率、血肌酐、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組基線資料比較

注：1 mmHg=0.133 kPa

1.2 試劑與儀器 二磷酸腺苷(ADP)(上海金穗生物科技有限公司)，血小板聚集測試儀(美國Helena公司)。

1.3 研究方法 CYP3A4途徑代謝組病人口服經CYP3A4途徑代謝的降脂藥物(阿托伐他汀鈣或辛伐他汀片)，非CYP3A4途徑代謝組病人口服非CYP3A4途徑代謝的降脂藥物(氟伐他汀緩釋片)。所有病人均采集空腹靜脈血，3 h內采用比濁法完成(5 μmol/L)ADP誘導的血小板聚集率測定。

2 結 果(見表2)

表2 兩組ADP誘導血小板聚集率比較(±s) %

3 討 論

氯吡格雷是一種口服的噻吩吡啶類抗血小板藥物，其作用機制為不可逆地拮抗ADP P2Y12受體，從而抑制血小板的激活與聚集。在我國的臨床應用也已有近20年歷史，其起效快速、作用較強、不良反應較少，成為目前應用最為廣泛的抗血小板藥物之一。與阿司匹林相比，氯吡格雷被證實顯著降低了動脈粥樣硬化性血管疾病病人的缺血性卒中、心肌梗死及血管性死亡的風險[1]。此外，阿司匹林聯合氯吡格雷應用(雙重抗血小板治療)使得急性冠脈綜合征及經皮冠脈介入術(PCI)病人受益[2-4]。雙重抗血小板治療也因此成為急性冠脈綜合征及PCI病人的常規治療用藥方案。然而，在具有充分獲益證據的同時，相當一部分病人被發現仍然會反復經歷心血管事件，盡管這些病人接受了規律的氯吡格雷治療，其血小板功能并沒有被有效地抑制。該現象被稱作“氯吡格雷抵抗”，其機制現今并不明確。有研究表明，該現象發生率大約為4%～30%，甚至更高。有研究學者發現氯吡格雷抵抗在臨床中的發生率為20.78%[5]。

氯吡格雷抵抗現象的發生機制至今尚無定論，藥物間相互作用是其中一個可能的產生機制。氯吡格雷為無活性的前體藥物，要成為有活性的抗血小板物質需要經過肝臟的細胞色素P450 CYP3A4和CYP3A5的氧化，而CYP3A4正是多種他汀等藥物代謝的關鍵酶。臨床上常用的阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀均經CYP3A4代謝。他汀藥物被廣泛用于冠心病的一級、二級預防，且目前已經成為動脈粥樣硬化性心血管疾病治療的基石藥物，2013年美國心臟病學會(ACC)/美國心臟學會(AHA)血脂指南推薦動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的高危病人進行強化降脂治療。2016年中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)指出，越來越多的臨床研究證據證實了降膽固醇治療對ASCVD一級預防和二級預防的有效性和安全性[6]。因此，他汀藥物會與氯吡格雷一起應用。有學者研究認為，經CYP3A4通道代謝的他汀藥物競爭性抑制了氯吡格雷的活性，從而影響了氯吡格雷抗血小板功能的發揮[7]。而氟伐他汀代謝途徑為CYP2C9，則對氯吡格雷的藥物代謝無明顯影響。治療不穩定型心絞痛、急性心肌梗死、冠狀動脈支架術后等病人使用氯吡格雷加阿司匹林及他汀藥物經典處方是否需考慮避免應用經CYP3A4通道代謝的他汀藥物呢？有臨床研究證實，經CYP3A4通道代謝的他汀藥物并未發現其干擾到氯吡格雷的抗血小板作用[8]。眾多藥物基因學研究發現其機制可能與肝臟中存在足夠豐富的CYP3A4表達，不足以造成他汀與氯吡格雷間的競爭抑制現象。此外，對氯吡格雷的藥物代謝研究發現，氯吡格雷的代謝激活可能為多種CYP450同工酶參與其中，并不是單一由CYP3A4來完成。

除去病人的依從性，多項研究顯示氯吡格雷抵抗現象中遺傳因素起到主導作用，CYP酶活性存在較大個體差異，酶的基因多態性致使機體對氯吡格雷的反應不一。研究表明，血小板P2Y12受體基因多態性導致不同病人產生不同的抗血小板效應[9]。其他方面諸如劑量因素也參與了氯吡格雷抵抗現象，有臨床研究證實增加氯吡格雷的負荷劑量與維持藥量可以增強其抗血小板作用，從而降低氯吡格雷抵抗的發生率，減少氯吡格雷抵抗所致的缺血事件[10]，高維持劑量的氯吡格雷可以對殘留ADP誘導的血小板功能起到抑制作用。

抗血小板治療中出現的氯吡格雷抵抗或血小板低反應性受到廣大臨床工作者的重視，血小板反應多樣性問題存在諸多爭議，氯吡格雷抵抗可能發生機制包括基因遺傳學、藥物相互作用、糖尿病、胰島素抵抗、高血小板活性等。目前很多醫院甚至常規開展了基因多態性的測定和血小板聚集功能(血栓彈力圖)的檢測。作為應對氯吡格雷抵抗的策略，增加氯吡格雷負荷劑量及維持劑量口服，新型抗血小板藥物如新型P2Y12受體阻滯劑替格瑞洛、普拉格雷一部分替代了氯吡格雷開始在臨床廣泛使用。本研究對氯吡格雷抵抗與他汀藥物相互作用相關性研究表明，不同他汀藥物血小板聚集率差異無明顯統計學意義，氯吡格雷抵抗現象可能與他汀藥物相互作用無關。本研究樣本量較小，可能存在偏倚情況，尚需大樣本臨床試驗數據證實兩者之間關系。