不同華法林抗凝維持劑量對(duì)老年肺栓塞病人的治療效果

劉 鶯，王 飛，屠春林，付玉華

肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是各種栓子脫落阻塞肺動(dòng)脈及其分支引起肺循環(huán)障礙的臨床病理生理綜合征，是急診科及呼吸科的危重病之一[1]。老年肺栓塞的臨床表現(xiàn)呈非特異性癥狀，其發(fā)生隨著年齡增加而顯著升高，且極易漏診[2]。抗凝治療非大面積肺栓塞是臨床治療方案的基礎(chǔ)[3]，且急性期應(yīng)用低分子肝素治療，之后華法林抗凝維持治療至少需要6個(gè)月[4]，但因老年病人基礎(chǔ)疾病聯(lián)用其他藥物較多，可能與華法林產(chǎn)生協(xié)同或拮抗作用，常導(dǎo)致出血事件或療效不佳[5]。對(duì)于老年肺栓塞病人，在急性期治療后，其華法林維持治療方案的劑量仍須進(jìn)一步探索，故本研究觀察不同華法林維持劑量治療對(duì)老年肺栓塞抗凝的治療效果及影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)性收集2010年1月—2015年7月上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的老年肺栓塞病人70例，所有病人均符合《急性肺血栓栓塞癥診斷治療中國(guó)專家共識(shí)》[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中男46例，女24例；年齡65～81(72.0±5.1)歲。病人癥狀主要包括單純呼吸困難16例，呼吸困難合并咳嗽16例，呼吸外科住院病人20例，包括髕骨骨折術(shù)后4例，股骨頭下骨折術(shù)后2例，股骨粗隆骨折術(shù)后8例，股骨頸骨折術(shù)后4例，大隱靜脈激光閉合及高位結(jié)扎術(shù)后2例。所有病人均生命體征正常，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定[收縮壓≥90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，無(wú)血壓下降超過(guò)40 mmHg持續(xù)15 min的情況]，無(wú)心功能不全及心肌損傷證據(jù)，無(wú)嚴(yán)重肝腎功能減退及血液系統(tǒng)疾病。

1.2 方法 記錄所有病人的人口學(xué)資料，包括性別、年齡、高血壓病、糖尿病等；輔助檢查包括D-二聚體、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、CT肺動(dòng)脈造影、心臟彩超、下肢深靜脈超聲等。根據(jù)華法林抗凝維持劑量的中位數(shù)，將病人分為兩組，即大劑量組(≥2.5mg)38例和小劑量組(<2.5 mg)32例，比較兩組病人的基線資料以及維持治療6個(gè)月后的臨床癥狀、影像學(xué)資料及副反應(yīng)(包括出血事件、中途停藥調(diào)整及消化道癥狀)的情況。出血事件最主要是皮膚黏膜出血及泌尿道、消化道出血。中途停藥調(diào)整定義為維持治療期間，定期監(jiān)測(cè)INR情況，若INR>3.0則及時(shí)調(diào)整華法林的維持劑量的情況；消化道癥狀包括惡心、嘔吐及腹瀉。臨床癥狀好轉(zhuǎn)定義為：呼吸困難、咳嗽、胸痛等癥狀基本消失或減輕，復(fù)查肺動(dòng)脈造影顯示原栓塞肺動(dòng)脈的充盈缺損完全消失或部分消失。

1.3 治療方案 所有病人在明確診斷后均給予抗凝治療。方法為先給予低分子肝素每次100 U/kg，皮下注射，每12 h注射1次，在應(yīng)用低分子肝素48 h后口服華法林，起始劑量2.5 mg/d(每片2.5 mg)，兩藥重疊時(shí)間≥5 d。連續(xù)2 d動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，INR 2.0～3.0時(shí)，停用低分子肝素，單獨(dú)口服華法林，根據(jù)INR指標(biāo)調(diào)整華法林劑量[6]。在達(dá)到治療水平后，每3 d監(jiān)測(cè)1次，維持2周，根據(jù)INR的穩(wěn)定情況每周監(jiān)測(cè)1次或更少。療程6個(gè)月。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較(見(jiàn)表1)

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 入院時(shí)，小劑量組病人的D-二聚體水平明顯低于大劑量組(P<0.05)，而INR及PLT差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而經(jīng)過(guò)急性期治療后開(kāi)始維持時(shí)，兩組病人的各項(xiàng)指標(biāo)水平差異均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

2.3 兩組不同華法林維持劑量治療的臨床療效比較 與大劑量組比較，小劑量組的中途停藥調(diào)整率明顯降低(P<0.05)，而臨床療效、出血事件及消化道癥狀等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組不同華法林維持劑量治療的臨床療效比較 例(%)

3 討 論

隨著人口老齡化的發(fā)展，老年肺栓塞病人的比例逐年提高，且常合并不典型癥狀。本研究發(fā)現(xiàn)，老年肺栓塞病人中，臨床癥狀以合并呼吸困難為主，輔助檢查以D-二聚體及肺動(dòng)脈壓增高為主，這進(jìn)一步支持了以往的研究結(jié)論[7]，同時(shí)亦提示在臨床工作中，對(duì)于老年人，若出現(xiàn)不明原因的呼吸困難癥狀，同時(shí)出現(xiàn)上述兩項(xiàng)異常，應(yīng)引起高度的重視，需及時(shí)排除肺栓塞并給予早期干預(yù)。

抗凝是老年肺栓塞病人維持治療的基石，華法林是抗凝維持治療的主要藥物之一，其主要通過(guò)抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，干擾凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化，從而達(dá)到抗凝的目的[8]，已在預(yù)防及治療靜脈血栓方面廣泛應(yīng)用于臨床。在肺栓塞病人的維持治療中，西方人群推薦INR維持在2.0～3.0，然而有研究發(fā)現(xiàn)，亞洲人在華法林肝臟的代謝酶上有較大差異，因此安全劑量應(yīng)該低于西方人[9]，故我國(guó)病人INR的安全范圍可能比西方人群低[10]；同時(shí)，老年人常合并有多種基礎(chǔ)疾病，且需要服用更多聯(lián)用的藥物，而這可能改變?nèi)A法林的藥代動(dòng)力學(xué)[8]，從而可能導(dǎo)致抗凝效果達(dá)不到預(yù)期或抗凝過(guò)度導(dǎo)致出血事件的發(fā)生。故對(duì)于肺栓塞華法林應(yīng)用的維持劑量，目前建議在2.50～3.75 mg[11]，但在高齡病人(>80歲)的應(yīng)用中需非常謹(jǐn)慎[12]。這意味著老年肺栓塞病人的維持治療方案仍需進(jìn)一步探討。本研究發(fā)現(xiàn)，在老年肺栓塞病人的維持治療過(guò)程中，給予法華林小劑量維持治療方案，亦能達(dá)到大劑量方案的治療效果，可有效改善該類病人的癥狀，且通過(guò)影像學(xué)檢查能證實(shí)病灶消失，這亦進(jìn)一步證實(shí)了Siguret等[13]的結(jié)論，說(shuō)明小劑量方案對(duì)該類病人的維持治療有效性較好；通過(guò)隨訪發(fā)現(xiàn)，小劑量維持方案能顯著降低中途停藥調(diào)整劑量的發(fā)生率，且不增加其他常見(jiàn)的副反應(yīng)發(fā)生率，這提示小劑量方案可能有更好的安全性。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究是回顧性的研究，無(wú)法明確其因果關(guān)系，且樣本量相對(duì)較小；其次，因醫(yī)院的硬件條件及技術(shù)水平限制，對(duì)于重癥肺栓塞病人均轉(zhuǎn)診至上級(jí)醫(yī)院進(jìn)行進(jìn)一步治療，可能存在病例選擇偏倚，故對(duì)于本研究的研究結(jié)論推廣存在限制；最后，因病人的抗凝效果的靶標(biāo)是INR[14]，且由于研究屬性是回顧性研究，未對(duì)劑量大小進(jìn)行提前預(yù)設(shè)，故該結(jié)論仍需前瞻性、大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，在老年肺栓塞病人的維持治療中，給予小劑量華法林維持治療，不僅能達(dá)到預(yù)期的臨床療效，且能降低治療過(guò)程中需中途停藥調(diào)整劑量的發(fā)生率，可能有更好的安全性。