功能磁共振成像在針刺治療偏頭痛機制研究中的應用現狀

孔營楠，詹松華，譚文莉，張大勇，莊麗華

偏頭痛是一種特發性頭痛，原因尚不明確，部分研究認為系血管舒縮功能障礙所致。偏頭痛一直采用針刺療法治療且在臨床實踐中取得了顯著的成果。如今世界衛生組織(WHO)也將偏頭痛作為針灸治療的適宜病種之一。流行病學研究顯示，每年全世界偏頭痛發病率約12%[1]，我國發病率達9.3%[2]。嚴重影響病人的身心健康，并給家庭乃至社會帶來沉重負擔。近年來，研究人員越來越依賴于采用現代科學技術探索針刺治療偏頭痛療效的中樞性機制，其中功能磁共振成像應用最廣泛。

1 功能磁共振技術(fMRI)的概念及技術原理

20 世紀90 年代MRI技術應用廣泛，功能磁共振成像從廣義上分為腦血流測定技術、腦代謝測定技術、神經纖維示蹤技術三大類別，灌注加權成像與血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)效應構成了腦血流測定技術；狹義上fMRI指血氧水平依賴性功能磁共振成像(blood oxygen level dependent MRI，BOLD-fMRI)，將影像、解剖和功能3個因素結合在一起，具有無創、無輻射、可重復操作及高時空分辨力的特征，是一種可以在活的生命體有效定位腦功能網絡的技術。BOLD-fMRI通過測量相對信號利用化學反應的變化間接地記錄下人腦功能區域神經系統的活動，在針灸經絡領域中的研究應用最多，尤其在針刺治療偏頭痛后的腦功能網絡改變方面應用非常廣泛，近年來在《Science》和《Nature》上已發表了60余篇相關研究。

目前腦fMRI的研究模式主要有任務態和靜息態。前者設計方法包括事件相關設計和組塊設計。任務態功能磁共振用于個體研究，具有順序易于接受、直接反映任務效應的優點，但缺點也是顯而易見的，包括任務設計復雜、受試者心理素質差異、基線水平難以控制。靜息態指受試者平躺、安靜(閉目或睜目，但未進入睡夢)、無精神思維活動、最大限度讓軀體主動(或被動)運動減少，能反映處于靜息態下的大腦神經活動。靜息態功能磁共振是在靜息態時，對受試者大腦的自覺神經活動血氧水平進行測量[3]，受試者易于配合，實施起來更容易，具有較高的一致性及影響因素較少等優點。

BOLD-fMRI是以血流動力學反應與腦局部神經元能量活動間的內在聯系為基石[4]，即當給大腦不同的感覺刺激(如視覺、聽覺、觸覺)或實行記憶思考等精神活動時，其所對應的功能皮質區被激活，腦局部神經元能量活動隨即發生變化，進而引起內源性氧合血紅蛋白的改變即局部中樞血流量、血管床和靜脈床中氧合血紅蛋白都有所增加，但氧耗量卻沒有明顯增加。順磁性的脫氧血紅蛋白的減少及局部腦組織血流增加帶來的氧合血紅蛋白多于施加刺激導致的由于氧攝取產生的脫氧血紅蛋白，從而出現局部氧合血紅蛋白的增加而出現T2WI加權信號增強，并縮短橫向磁化弛豫效用，形成BOLD效應。概括起來BOLD-fMRI就是集腦血流量、氧化血紅蛋白濃度、局部代謝及MR信號于一體，利用激活腦皮質區的脫氧血紅蛋白的濃度變化及腦組織磁特性差異實現功能成像，并有賴于計算機相關分析軟件將其轉化處理為相應圖像的一種新型技術[5]。

2 針刺治療偏頭痛靜息態fMRI研究

偏頭痛與帕金森病、阿爾茨海默病、多發性硬化并稱為四大復雜性神經系統疾病[6]，近年來越來越多的研究者將焦點聚集在偏頭痛疼痛相關單一腦功能網絡異常和中醫針刺作用前后大腦不同功能區域的變化，利用相對成熟的功能顯像技術fMRI，從靜息態腦功能網絡層面來研究生理、病理狀態下偏頭痛的變化規律。

2.1 偏頭痛疼痛相關異常腦功能網絡研究 靜息態時，許多獨立且空間連貫的網絡系統存在于大腦中，比如突顯網絡、背側注意網絡、執行支配網絡、感覺運動網絡等。國內外研究表示，長期發作的偏頭痛病人，除以疼痛作為主訴外，腦結構功能也會隨之發生一些隱匿性改變，這些變化存在于扣帶回、島葉、軀體感覺皮層和眶額葉皮層等結構，這些區域與疼痛處理存在密切關系[7]。

多項研究表明，靜息態時多個大腦網絡異常的功能連接度與偏頭痛發作時疼痛的程度具有相關性。Tessitore等[8]選取20例無先兆偏頭痛病人進行默認網絡功能連接度研究，發現頂葉與前額葉之間功能連接度減低。Russo等[9]研究了無先兆偏頭痛病人的執行控制網絡，發現前扣帶回與額中回的功能連接度呈降低的趨勢。Tessitore等[10]的研究也證實偏頭痛病人執行控制網絡出現降低，通過對比分析還發現病人有無先兆性疼痛并不影響實驗結果。Mainero等[11]研究了偏頭痛病人中央導管周圍灰質網絡(periaqueductal graynetwork，PAGN)在靜息態中的表現，發現杏仁核、前扣帶回、額葉皮層等與中央導管周圍灰質的功能連接度減低，這些大腦結構在調節疼痛的中樞軸上起著重要作用，而偏頭痛病人大腦中產生疼痛和軀體感覺的功能區與中央導管周圍灰質功能連接度增加。 Li等[12]以 12 例無征兆性偏頭痛病人大腦右側額頂網絡作為研究對象，與健康組進行對比，發現病人右側額頂網絡與中央前、后回，左側頂下小葉的功能連接度均明顯降低，而疼痛的處理與這些腦功能區存在直接或間接的聯系。

在大腦靜息態功能網絡中，疼痛的整合主要與運動感覺網絡(SMN)、突顯網絡(SN)、控制執行網絡(ECN)和額頂網絡(FPN)這些靜息腦功能網絡緊密聯系，不可分割。而下行疼痛調節軸主要涉及中腦導水管旁灰質區。若將這些單一的因素看作整體可以發現這些獨立的靜息腦功能網絡的運行接近于整合模式，但具體整合模式及規律尚未發現，因此，如果能找到偏頭痛病人的靜息態疼痛相關腦功能網絡的聯動開關，進一步可能會找到偏頭痛特征性的“大腦指紋”，為針刺治療偏頭痛提供新的靶點。

任務態功能磁共振成像對偏頭痛病人的研究表明：當疼痛發作時，大腦功能網絡區域及微觀結構都會有所改變，甚至損傷，參與其中的主要有前額皮質、扣帶回、島葉、丘腦等大腦結構[13]。

2.2 針刺治療偏頭痛即刻效應fMRI研究 近年來隨著功能磁共振技術的興起及神經科學的發展，利用針刺研究大腦功能連接網絡越來越受到實驗人員的關注，基于fMRI研究針刺對大腦結構功能的管理調控作用，已成為當下針刺效應機制研究主要契合點。Li等[14]對比偏頭痛病人與健康受試者發現，右側額頂葉網絡和兩側前楔葉間功能連接度減少更多存在于疾病狀態下，在針刺治療后，靜息態功能連接度在雙側前扣帶回頭端皮質/前額葉內側皮質、腹側紋狀體和背外側前額葉皮質與右側前楔葉之間有所增加，偏頭痛疼痛強度降低。任毅[15]應用獨立成分分析法發現健康受試者在默認網絡上的調節作用過于廣泛化，功能連接度明顯減低，而針刺即刻效應卻使默認腦網絡(DMN)功能連接度特異性顯著增強，這足以證明針刺足臨泣穴對偏頭痛病人的調節作用更具有特異性正向增強作用，后續該團隊對針刺治療偏頭痛效應機制fMRI研究得到的結果也與此結果相一致。郭太品[16]對健康受試者與患偏頭痛者同時針刺太沖穴療效進行觀察研究，發現其針刺即刻效應在fMRI圖像上表現不同，在病理狀態下穴位調節作用表現更強、更突出，大腦和小腦先天結構差異是其根本原因所在。而在針刺右側丘墟穴的研究[17]中，相較于健康受試者，偏頭痛病人針刺即時效應體現在兩側大腦前額葉結構區ReHo值降低，大腦兩側扣帶回、中腦導水管旁灰質區和丘腦等的ReHo值出現明顯的升高。

3 腧穴不同配伍治療偏頭痛機制的fMRI研究

目前偏頭痛的治療方案尚無統一標準，主要有藥物治療、創傷性或非創傷性的神經調制、神經刺激療法及非藥物療法(如手法治療[18]和電刺激技術[19])，其中傳統的針灸治療憑借性價比高、不良反應少等優勢成為偏頭痛治療方案中最佳選擇。

國內外學者對足三里[20]、外關[21]、后溪[22]等穴位研究較多，一致認為針刺治療偏頭痛的即刻效應與疼痛的緩解相關。趙凌[23]進行循經脈取穴和非經穴的針刺對比研究，發現偏頭痛病人島葉的功能連接度和疼痛傳導通路受到循經取穴針刺的特異性調控，非經穴組病人在腦島-邊緣系統-小腦網絡系統軸上，其功能連接度比經穴組明顯減弱。同時，有研究顯示健康組的即刻針刺效應明顯弱于患偏頭痛組，提出針刺“調其偏性”效應的概念機制[16]。Hou等[24]通過對太陽、百會、風池等腧穴及肌肉固定點(枕額肌、皺眉肌、顳肌、斜方肌)同時注射肉毒桿菌，并將二者對比分析發現偏頭痛發作的次數、疼痛程度、持續時間和相關癥狀與穴位、肌肉固定點注射呈一定的負相關，且穴位注射較固定點注射改善更突出。Linde等[25]的最新研究也得出了相似的結果，并且還發現針灸相較于假干預有著更明顯的優勢。

4 小結與展望

功能磁共振成像在針刺治療偏頭痛機制研究中的應用已有十幾年，從最初簡單的腦區結構異常的觀察，到對單一腦功能網絡提取的研究。目前已經在偏頭痛疼痛相關異常腦功能網絡研究、針刺治療偏頭痛即刻效應fMRI研究、腧穴不同配伍治療偏頭痛機制的fMRI研究等方面取得了一些可觀的成績，但是在某些方面，如穴位不一致，刺激強度不一致，功能磁共振研究網絡沒有統一結果等仍存在局限性，需依賴于研究人員的深入探索才能應用fMRI技術成果來指導針灸治療偏頭痛臨床實踐，為現代化中醫提供創新性的研究思路。