低T3 綜合征在心血管疾病中的研究進展

丁懷瑩，王保和，徐 強

低 T3 綜合征( low T3 syndrome，LT3S) ，也稱為甲狀腺功能正常的病態綜合征、正常甲狀腺病態綜合征、非甲狀腺疾病綜合征，指在營養不良、嚴重創傷、各種慢性疾病等非甲狀腺疾病情況下，下丘腦—垂體—甲狀腺軸功能紊亂，引起血清游離三碘甲狀腺原氨酸( FT3) 降低，和( 或) 三碘甲狀腺原氨酸( T3) 降低，游離甲狀腺素( FT4) 和甲狀腺素( T4) 正常或偏低，促甲狀腺激素( TSH) 正常，且臨床上無甲狀腺功能減退表現的一組綜合征。低T3 綜合征在心血管系統疾病的發生發展中占有重要地位，目前已開展了越來越多的針對性研究。現就低T3 綜合征在心血管疾病中的研究進展做一綜述，以期為臨證診治提供理論依據。

1 基礎研究

甲狀腺激素在心臟血管生理病理的動態平衡中起到重要作用，通過基因組和非基因組介導的效應影響心肌收縮力、心率、舒張功能、體循環血管阻力［1］。動物實驗表明，甲狀腺素能影響心肌細胞的表型和形態，心肌梗死后甲狀腺素可抑制炎癥反應、細胞凋亡、心臟重塑［2］。TralpHA1 是心臟中的主要甲狀腺激素受體［3］。對非甲狀腺病態綜合征( non thyroidal illness syndrome，NTIS) ，病理生理學方面，一般認為甲狀腺素脫碘酶產生的氧化應激干擾，可能對甲狀腺素活性造成增強或減弱作用。硒是一種人體必需的微量元素，主要通過硫氧還原蛋白還原酶( TRx) 和谷胱甘肽過氧化物酶( GPx) 的氧化還原調節系統起到抗氧化作用［4］。有研究測定血清硒在白介素6( IL-6) 誘導的脫碘酶功能紊亂中的作用。表達為內源性脫碘酶1 型( D1) 、2 型( D2) 或 3 型( D3) ( 尤其是 HepG2，MSTO和MCF-7 細胞) 細胞系被用于完整細胞模型，它可模仿生理條件下底物和輔助因子的脫碘酶工作過程，無論是否存在IL-6 和亞硒酸鹽。脫碘酶活性由血清碘125( D1 和D2) 數量或離子交換色譜法( D3) 決定。氧化應激評估通過測定活性組分( RS) 、碳酰基含量、酶或非酶的抗氧化防御系統完成。結果顯示: IL-6 在3種類型的細胞系中均誘導活性氧簇( reactive oxygen species，ROS) 和碳酰基含量( 均P ＜0.001) 。增加的ROS 通過 D1 和 D2 降低 T3 含量、增加 D3 催化 T3 活性平衡。亞硒酸鹽降低IL-6 誘導的ROS 和碳酰基含量，同時提高Gpx 和Trx 活性，但它不能修復D1 或D2功能，僅能減弱D3 活性。盡管血清亞硒酸鹽能減輕IL-6 誘導的氧化還原平衡，但它不能完全修復脫碘酶功能。上述結果為NTIS 的病理生理學提供線索，可能解釋為什么補充病人血清硒含量不影響低T3 水平的原因［4］。NTIS 急性期的標志之一，是細胞因子( 如IL-6) 生成增加，但改變甲狀腺激素代謝的細胞因子作用知之甚少。研究者測定IL-6 對內源性輔因子介導的刺激效應和二硫蘇糖醇( DTT 刺激) 在人類細胞系細胞超聲脫碘酶活性。活性T3 在完整的細胞中D1 和D2 抑制IL-6。N-乙酰半胱氨酸( NAC) 是一種抗氧化劑，細胞內還原型谷胱甘肽( GSH) 濃度恢復，表明IL-6可能通過減少細胞內GSH 巰基輔助功能防止誘導IL-6 抑制 D1 和 D2 介導的 T3 生產; 相反，IL-6 刺激內源性D3 介導的T3 失活。這些結果確定一條單一通路，即IL-6 誘導的氧化應激可降低D1 和D2 介導的T4 到T3 的轉換及增加 D3 介導的 T3( T4) 失活［5］。NTIS 通過氧化應激對心肌梗死產生不良影響，研究發現這種不良效應可采用N-乙酰半胱氨酸( NAC) 逆轉。基礎實驗中，左前冠狀動脈閉塞的模型雄性Wistar 大鼠分組接受NAC 或安慰劑治療，在心肌梗死后10 d 和28 d測定T3 水平，結果安慰劑組降低，NAC 無降低。兩組具有相似的梗死區域，NAC 組較安慰劑組呈現出較高的射血分數。左心室收縮和舒張期血管內徑，在NAC組保持不變，安慰劑組有變化。射血分數與T3 水平呈正相關，氧化平衡僅在安慰劑組出現。與正常心臟組織相比，安慰劑組心肌梗死大鼠心肌細胞檢出的3 型碘化甲腺氨酸脫碘酶表達升高。NAC 治療組，顯示NAC 可減少3 型碘化甲腺氨酸脫碘酶的表達和活性。上述結果顯示，心肌梗死大鼠通過NAC 治療平衡還原氧化，阻止NTIS 相關的甲狀腺素紊亂，保護心臟功能［6］。

2 現代臨床研究

甲狀腺激素在慢性疾病如心力衰竭和缺血性心臟病時發生代謝改變，出現低T3 綜合征，低T3 綜合征又進一步損害心血管功能，且與預后不良相關［7］。

2.1 心力衰竭 一項關于云南地區慢性心力衰竭病人合并甲狀腺功能正常的病態綜合征( euthyroid sick symdrome，ESS) 的流行病學研究中，ESS 診斷標準為:T3 降低，T4 正常或減低，TSH 正常，rT3 升高。共收集有效病例1 477 例，結果顯示ESS 發生率男性為26.5%，女性為 24.6%( P ＞0.05) 。慢性心力衰竭病人心功能、年齡、B 型鈉尿肽( BNP) 、左室舒張末期內徑( LVEDD) 是 ESS 的危險因素( P ＜0.05) ，其中左室射血分數( LVEF) 是保護因素( P ＜0.01)［8］。有研究表明，心力衰竭發生時，甲狀腺激素主要變化是轉換為低T3 綜合征( LT3S) ，本病具有潛在的負面影響，可能導致心功能進行性惡化和心室重構，是心力衰竭死亡的強預測因子［1］。急性失代償性心力衰竭( ADHF) 病人中，低FT3 水平與高院內死亡率獨立相關，伴有低FT3水平的心力衰竭病人1 年內總死亡率明顯高于FT3 正常者( P ＜0.001) ，甲狀腺素的測定有利于 ADHF 病人危險分層［9］。另一項針對60 例ADHF 住院病人研究表明，有23%病例存在低T3 綜合征，這些病人給予多巴酚丁胺治療后，心臟指數增加，肺毛細血管楔壓和右房壓降低，左室舒張功能好轉，血流動力學和臨床癥狀改善，腦利鈉肽降低，FT 3 升高( P ＜0.05) ，并有 42%病人 FT3 升高到正常［10］。血清 T3 對急性心力衰竭住院病人預后的預測作用，在一項研究中得到驗證: 將137 例急性心力衰竭住院病人按照FT3 和TT3 是否降低進行分組比較，結果顯示低FT3和低 TT3 與住院時間延長相關( 均P ＜0.001) ，同時有創機械通氣需要率有升高趨勢( P = 0 . 0 5 6 ，P =0 . 045 ) ，且 低 FT3 病 人 有 較 高 的 ICU 入 住 率 ( P =0.047) ，表明低T3 水平提示急性心力衰竭住院病人結局較差，可用于上述病人的危險分層［11］。金達等［12］將慢性心力衰竭病人分為低T3 組和甲功正常組，隨訪1 年，分析得出兩組再住院率和病死率比較，差異均有統計學意義( P ＜0.05) ，在 COX 多元回歸中，LT3S 為慢性心力衰竭病人死亡或再住院的獨立危險預測因素。陳靜雅等［13］調查慢性心力衰竭病人LT3S 的發生率為 34.6%，合并 LTS 組 APACHE Ⅱ評分更高，血清T3、FT3、心功能Ⅱ級與Ⅲ級、Ⅲ級與Ⅳ級比較，差異有統計學意義( P ＜0.05) ; 抗心力衰竭治療后，T3、FT3 較治療前明顯升高( 均P ＜0.01) ，T3、FT3 與 APACHE Ⅱ評分和心力衰竭嚴重程度呈明顯負相關。提示血清T3、FT3 水平可作為評價心力衰竭嚴重程度及預后的一項參考指標。彭國順等［14］給予慢性心力衰竭伴LT3S 病人抗心力衰竭聯合左旋甲狀腺素治療，4 周后檢測病人LVEDD 和血清BNP 水平低于單純抗心力衰竭治療的對照組，LVEF、心輸出量( CO) 均高于對照組(均P ＜0.05)，未見明顯不良反應。表明左旋甲狀腺素慢 對性心力衰竭伴LT3S 病人心功能有良好改善作用，安全性較高。一項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究評估伴有LT3S 的心力衰竭病人長期服用T3 治療后心功能、生化指標和超聲心動圖變化，入選病人為臨床穩定的成人收縮性心力衰竭伴有LT3S 病人，心功能Ⅰ～Ⅲ級并接受標準抗心力衰竭治療。上述病人按1 ︰ 1 比例隨機分為觀察組和對照組，分別口服T3 和安慰劑，治療時間6 周。結果觀察組6 min 步行距離增加( 93±16) m，對照組增加( 67±28) m，差異有統計學意義( P ＜0.05) 。同時觀察組高敏 C 反應蛋白( CRP) 明顯升高、血清 BNP 明顯降低、LVEF 顯著增加( 均P ＜0.01) 。可見長期T3 替代治療可能是穩定型心力衰竭伴LT3S 病人安全獲益的理想藥物［15］。

2.2 急性冠脈綜合征( acute coronary syndrome，ACS)一項研究觀察非ST 段抬高急性冠脈綜合征( non ST elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS) 病人低 T3水平與長期死亡率的關系。結果顯示低T3 病人發生率為31%，年齡( 61±13) 歲，男性占67%。入院時FT3與年齡、血清肌酐、腦型鈉尿肽呈負相關，低T3 組1 個月、 1 年 死 亡 率 明 顯 升 高 ( 均 P ＜0 . 01 ) ，多 因 素 分 析 顯 示 ，低T3 與1 年 死 亡 率 相 關( P = 0.02) 。受試者工作特征曲線( ROC) 分析，FT3的1 年死亡率具有良好的曲線下面積( AUC 為0.709) ，表明NSTE-ACS 病人中，低T3 與早期和晚期死亡率升高有關，FT3 可能用于判斷NSTE-ACS 病人高死亡率風險［16］。沙特阿拉伯進行的一項前瞻性橫斷面研究觀察冠心病監護病房ACS 病人400 例，發現10.2%的危重病人存在甲狀腺功能正常的病態綜合征; 全部病人病死率為9.8%，這部分病人均存在低T3 綜合征，與FT3 水平降低明顯相關( P ＜0.001)［17］。另一項前瞻性研究分析低FT3 與藥物涂層支架治療后的ACS 病人健康生活質量降低的相關性，528 例藥物涂層支架治療的 ACS 病人，根據血清 FT3 水平分為低FT3 組( 126 例) 和正常 FT3 組( 402 例) ，每例病人在基線和PCI 手術后1 年進行前瞻性訪視。健康相關生存質量( HRQOL) 使用醫學研究成果36 項簡式健康調查表( SF-36) 進行評估。結果顯示: 低 FT3 病人與FT3 正常者相比，基線和術后1 年HRQOL 均較正常組降低;1 年期間，所有病人 HRQOL 分值較基線均升高; 低FT3 病人身體機能、軀體疼痛、一般健康、生命活力、社會責任、角色情感、軀體要素評分( PCS) 和心理要素評分( MCS) 方面進步較少( 均P ＜0.05) 。病人在 PCS 和MCS 達到最小臨床意義變化值( MCID) 方面，低FT3組低于 FT3 正常組( P ＜0.001) 。總之，接受藥物涂層支架治療的ACS 病人低FT3 水平可作為HRQOL 提升不佳的一個預測因子［18］。關于低T3 綜合征對冠狀動脈旁路移植術( CABG) 預后存在何種影響，有806 例CABG 病人參與評估，隨訪中死亡 19 例( 2.3%) 。Logistic 回歸模型分析術前低 T3 綜合征 ( FT3 ＜ 2. 23 pmol/L) 對心排血量和死亡風險的影響。結果單因素分析顯示，FT3 和T3 降低、心功能大于Ⅱ級( 紐約心臟病分級) 、LVEF 下降與低心排血量和院內死亡相關。多變量分析僅FT3、T3 和LVEF 與低心排血量相關( P＜0.000 1) 。FT3 和 LVEF 是死亡的獨立預測因子( P= 0.03) 。由此得出，CABG 病人中低 T3 是一個強有力的預測死亡和低心排血量的因素［19］。侯海文等［20］對148 例急性心肌梗死病人T3 水平進行分析，發現47.97%合并有LT3S，多因素分析顯示，LTS 是急性心肌梗死病人預后的獨立預測因素。陳俊禹等［21］觀察86 例合并LT3S 的非ST 段抬高型急性心肌梗死病人心功能，結果顯示: 與正常T3 組相比，低 T3 組N 末端B 型鈉尿肽原( NT-proBNP) 水平升高、心功能KillipⅢ級+Ⅳ級病人比例增多、LVEF 降低、極高危病人和基于GRACE 評分的高危病人比例增加( 均P ＜0.05) ，表明非ST 段抬高急性心肌梗死合并LT3S 心功能更差。王晶等［22］研究急性心肌梗死病人FT3 含量與心肌梗死程度的相關情況，結果發現低 T3 組病人肌酸激酶同工酶、心肌肌鈣蛋白I( cTnI) 、CRP 、NT-proBNP、LVSD 和 Gensini 評分均高于正常組，射血分數( EF) 低于正常組; Pearson 相關分析顯示，病人FT3 水平與 CK-MB、cTnI、CRP、BNP、LVSD 和 Gensini評分呈負相關，與 EF 呈正相關( 均P ＜0.05) 。得出急性心肌梗死病人常并發LT3S，血清FT3 水平與冠狀動脈病變程度呈負相關，可作為判定急性心肌梗死病人病情嚴重程度指標。薛增明等［23］分析246 例經 PCI治療的急性ST 段抬高型心肌梗死合并急性心力衰竭病人，隨訪1 年，發現低 T3 組( 50 例) 再次血運重建、新發心力衰竭和心臟主要不良事件發生率均高于甲狀腺功能正常組( 1 9 6 例) 差異有統計學意義( P ＜0.05) 。通過Cox 風險回歸分析，得出FT3 水平是影響病人發生死亡的獨立預測因子。張麗暉等［24］對ACS合并LT3S 病人進行觀察發現，ACS 合并 LT3S 病人NT-proBNP 較未合并組升高; LVEF 較未合并組降低;TIMI 高危組FT3 與 TT3 值明顯低于 TIMI 中危、低危組，且僅TIMI 高危組明顯低于未合并組，差異有統計學意義( P ＜0.05) ; ST 段抬高型心肌梗死( STEMI) 合并LT3S 病人TT3、FT3 較未合并組明顯降低; STEMI組FT3 與TT3 值與非ST 段抬高型心肌梗死( NSTEMI) 和不穩定型心絞痛( UA) 組相比明顯低下; STEMI 廣泛前壁或≥2 個部位梗死組TT3、FT3 值低于單一部位梗死組( 均P ＜ 0. 05) 。NSTEM 和 UA 病人合并 LT3S 組TT 3、FT3值低于未合并組，差異無統計學意義( P ＞0.05) 。

2.3 心房顫動 一項研究評價甲狀腺激素( HT) 狀態、心房電機械功能( AEMF) 和心臟術后心房顫動( POAF) 之間關系。觀察17 例POAF 病人中7 例病人顯示存在非甲狀腺疾病綜合征( 定義為低T3 和/或低T4 綜合征) ，表明其發病率為41.2%，竇性心律病人非甲狀腺疾病綜合征發生率僅為9.1%，差異有統計學意義( P ＜0.05) 。POAF 病人血清 FT3 濃度明顯下降，仍在正常范圍; 測定 3，5-二碘甲狀腺氨酸( 3，5-T2) 濃度與rT3 濃度呈正相關，與FT3 濃度呈負相關。3，5-T2 濃度在非甲狀腺疾病綜合征病人中明顯升高，在POAF 病人中下降。Logistic 多因素分析顯示，FT3、3，5-T2、心房傳導總時間、左房容積指數和fas 配體是非甲狀腺疾病綜合征病人的獨立危險因素。從上述結果所知，POAF病人FT3 濃度下降，且首次報道心血管病合并非甲狀腺疾病綜合征病人3，5-T2 濃度升高，非甲狀腺疾病綜合征發病可能包括更多不同的適應機制［25］。

2.4 穩定型心絞痛 有研究100 例穩定型心絞痛病人接受冠狀動脈造影和甲狀腺功能檢測，最終發現無原發性甲狀腺疾病和ACS 情況下，冠心病發生與血清FT3 水平降低有關，以 FT3≤2.7 預測冠心病嚴重程度，敏感性為70%，特異性為60%( P = 0.001) 。表明FT3( 而不是FT4、TSH) 水平可作為增加嚴重冠心病風險指標，生物活性T3 減少與冠狀動脈疾病嚴重程度之間存在較強的關聯性［26］。

2.5 無冠心病證據的胸痛 一項研究觀察低T3 水平與無冠心病證據的胸痛病人發生不良心血管事件關聯，主要終點事件是心源性猝死、缺血性卒中、新發心房顫動、心包積液和血栓形成。共有250 例無冠心病和心力衰竭病人入組，平均隨訪15.6 個月，17 例病人( 6.8%) 發生主要終點。Kaplan Meier 分析顯示，T3＜60 ng /dL 病人終點事件發生率明顯較高。調整后，低T 3 與 正 常 T3 病 人 總 體 事 件 危 險 比 為 1 1 . 7 2 ( P =0.001) 。因此在無冠心病證據的胸痛病人中，低T3 與不良心臟事件相關，是獨立的預測因子之一。這些證據表明，存在低T3 綜合征胸痛病人，即使發病時無確切冠心病證據，遠期出現不良心血管事件概率高于冠心病胸痛病人［27］。

3 小 結

從目前文獻來看，低T3 綜合征在心血管系統研究涉及心力衰竭、ACS、心房顫動、穩定型心絞痛、無冠心病證據型胸痛等多方面，以隨訪觀察為主，旨在表明低T3 綜合征是心血管疾病嚴重程度和不良預后的預測指標之一。較少的治療性研究結果顯示，長期T3 替代療法可能是慢性心臟疾患伴低T3 綜合征病人的理想方案，但此種療法是否存在良好的安全性、有效性、可重復性，仍需進一步研究加以證實。