中醫(yī)藥治療冠狀動脈微血管功能障礙的研究現(xiàn)狀

胡 瑩

過去幾十年，對冠狀動脈大血管的生理病理及治療均得到突飛猛進的發(fā)展，但冠狀動脈微血管病變的生理病理研究發(fā)展較晚，以致目前對其病變后的治療尚未有突破。中醫(yī)“絡(luò)脈”與冠狀動脈微循環(huán)的解剖關(guān)系密切，絡(luò)病理論的發(fā)展使中醫(yī)藥治療微血管功能障礙取得良好療效。本文對中醫(yī)治療冠狀動脈微血管病變的研究進展進行綜述。

1 歷史沿革

絡(luò)脈的最早論述出自《黃帝內(nèi)經(jīng)》: “經(jīng)脈為里，支而橫者為絡(luò)，絡(luò)之別絡(luò)為孫”“諸脈之浮而常見者，皆絡(luò)脈也”，闡述絡(luò)脈特性，既能廣泛聯(lián)系全身經(jīng)脈，又可作為疾病診療的參考病理變化。《黃帝內(nèi)經(jīng)》指出，絡(luò)脈具有滲濡全身臟腑、貫通營衛(wèi)氣血之生理功能，若遭到破壞，絡(luò)脈瘀阻或血溢脈外，則出現(xiàn)疼痛、痹證、積聚、出血等證。

關(guān)于絡(luò)病診療，《傷寒雜病論》中具備較完善的體系。《金匱要略》提到: “經(jīng)絡(luò)受邪，入臟腑，為內(nèi)所因也”解釋經(jīng)絡(luò)在病機變化中的作用，受邪后傳入臟腑而發(fā)病。在治療方面，《傷寒雜病論》重視通絡(luò)之法，并提出與攻積除堅之治法不同之處，善用蟲類藥物使“飛者升，走者降，血無凝著，氣可宣通”( 《臨證指南醫(yī)案》) 。

清代葉天士將絡(luò)病形成一個較為完整的理論，認為“久病入絡(luò)”“久痛入絡(luò)”為內(nèi)傷病病機變化之一，臨床表現(xiàn)多樣，有“動絡(luò)”“入絡(luò)”“傷絡(luò)”之別。在治法方藥上，“以辛為泄”，同時對虛證者需配合通補治法。

2004 年由吳以嶺主編的《絡(luò)病學(xué)》出版，標(biāo)志著絡(luò)病證治體系的完全建立。以 “三維立體網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)”為理論框架，以 “瘀阻”“郁滯”“絀急”為病機變化，以“通”為絡(luò)病治療原則，結(jié)合各個臟腑特點，形成了一套有特色的廣泛適用于臨床的應(yīng)用理論，得到了良好的療效，對臨床有極大的指導(dǎo)意義。

2 病因病機

2.1 病因 絡(luò)病的發(fā)病病因不外乎外感六淫、內(nèi)傷七情、飲食起居不節(jié)、跌撲金刃損傷脈絡(luò)而發(fā)病，但絡(luò)脈為經(jīng)脈支橫別出的分支，有其獨特的網(wǎng)絡(luò)層次、空間位置和功能特點，決定其發(fā)病特點為病久入絡(luò)，包括久病入絡(luò)、久痛入絡(luò)、久瘀入絡(luò)的病理變化。

2.2 病機 絡(luò)病的病機特點表現(xiàn)為: 易滯易瘀、易入難出、易積成形，因絡(luò)脈的生理結(jié)構(gòu)為逐級細分，氣血運行漸趨緩慢，邪客絡(luò)脈，影響絡(luò)中氣血的輸布環(huán)流，導(dǎo)致絡(luò)脈瘀滯狀態(tài); 病邪盤踞絡(luò)脈，疾病纏綿難愈，形成難出之象; 久之，氣血津液正常的輸布灌溉受阻，津凝為痰，血滯為瘀，導(dǎo)致積聚成形，形成臨床診查明顯易見的有形病變。

3 辨證論治

絡(luò)病的辨證，現(xiàn)今未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多以臟腑為綱，以辨發(fā)病因素、病程久暫、陰陽表里、寒熱虛實、氣病血病、絡(luò)形絡(luò)色為六要。治療上以通為用，如高世宗《醫(yī)學(xué)真?zhèn)鳌吩? “夫通則不痛，理也，但通之之法，各有不同。調(diào)氣以和血，調(diào)血以和氣，通也; 下逆者使之上行，中結(jié)者使之旁達，亦通也; 虛者助之使通，寒者溫之使通，無非通之之法也。”根據(jù)絡(luò)病的成因，治法又有理氣、益氣、祛風(fēng)、散寒、化痰、利濕之不同，同時結(jié)合通絡(luò)之法及藥物，以期得到良好的臨床療效。

4 臨床及實驗研究

4.1 實驗研究 齊欣［1］研究大鼠發(fā)現(xiàn)冠狀動脈微循環(huán)障礙與核因子相關(guān)因子2-抗氧化反應(yīng)元件( Nrf2-ARE) 信號通路調(diào)節(jié)有關(guān)，在 Nrf2-ARE 信號通路中Nrf2 mRNA、超氧化物歧化酶-1( SOD-1) mRNA、血紅素加氧酶1( HO-1) mRNA 的表達水平明顯升高。益氣活血藥通過調(diào)控Nrf2-ARE 信號通路的表達，進而起到改善心肌缺血作用，且通過增大毛細血管直徑，減小毛細血管內(nèi)皮細胞和基底膜厚度，增大毛細血管開放率和半開放率，降低毛細血管閉塞率，增加舒血管物質(zhì)，減少縮血管物質(zhì)，減少炎癥物質(zhì)釋放，減少心室重構(gòu)和周圍神經(jīng)重構(gòu)，改善冠狀動脈微循環(huán)，從而減輕心肌缺血。有學(xué)者在理氣活血治療原則基礎(chǔ)上加用化痰中藥［2］，如茯苓、白術(shù)、陳皮以健脾化痰，觀察發(fā)現(xiàn)其可有效減少冠狀動脈微血管血栓形成，降低冠狀動脈微血管血栓阻塞程度。調(diào)心飲［3］由桂枝湯合黃連解毒湯加減而成，具有清熱解毒、調(diào)和營衛(wèi)之效，可抑制微循環(huán)障礙家兔心肌核轉(zhuǎn)錄因子-κB( NF-κB) 的表達，防止免疫、炎癥造成的微循環(huán)損傷，對心室肥厚有逆轉(zhuǎn)趨勢，可升高微血管密度，以增加心肌血液供應(yīng)，防止心肌細胞損傷。

中成藥治療冠狀動脈微循環(huán)障礙療效較明確，范寶晶［4］觀察發(fā)現(xiàn)，復(fù)方丹參滴丸能明顯改善大鼠冠狀動脈微循環(huán)障礙，其機制可能與減輕心肌細胞膜脂質(zhì)過氧化損傷，增強心肌細胞抗氧化能力，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞的平衡功能等機制有關(guān)。參術(shù)冠心顆粒是名老中醫(yī)鄧鐵濤以調(diào)脾護心法為治則創(chuàng)立的方藥，將其應(yīng)用于心肌梗死后微循環(huán)病變大鼠，發(fā)現(xiàn)通過增加血小板-內(nèi)皮細胞黏附分子( PECAM-1) 和血管內(nèi)皮生長因子( VECF) 的表達，促進中小血管新生，改善微循環(huán)狀態(tài)［6］。

4.2 臨床研究 目前對冠狀動脈微血管功能障礙的實驗研究尚處于起步階段，因此目前臨床研究在數(shù)量上較少，質(zhì)量的管控未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。目前臨床研究多以宏觀監(jiān)測為主，如心電圖變化、心肌標(biāo)記物、心肌梗死溶栓治療( TIMI) 血流分級等指標(biāo)，并未涉及微觀指標(biāo)，如具體的分子生物學(xué)機制。

心肌梗死介入治療后無復(fù)流發(fā)生率較高，與中醫(yī)血瘀內(nèi)結(jié)、瘀結(jié)阻絡(luò)認識較接近，因此有學(xué)者采用安心顆粒［7］聯(lián)合替羅非班觀察對心肌梗死后心肌微循環(huán)的影響，治療組TIMI 血流Ⅲ級比例、ST 段回落幅度、術(shù)后左室射血分?jǐn)?shù)均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義( P ＞0.05)［5］。心肌灌注顯像技術(shù)檢查可反映供血區(qū)域微循環(huán)灌注及心肌細胞存活情況，也可了解左心室功能，有研究表明，川芎嗪可改善心肌無復(fù)流，且單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)( SPECT) 可準(zhǔn)確評價改善情況［8］。目前認為，白細胞與血管內(nèi)皮細胞之間黏附是導(dǎo)致再灌注后心臟微血管“無復(fù)流現(xiàn)象”及心肌損傷發(fā)生的主要原因，黃芪多糖可抑制這種黏附作用，其機制與促進人心臟微血管內(nèi)皮細胞的增殖、抑制NF-κB表達及活化，下調(diào)細胞間黏附因子-1、血管細胞黏附因子-1 基因和蛋白表達有關(guān)［9］。

目前臨床以廣泛應(yīng)用的中成藥治療心臟微血管障礙的療效尚無大規(guī)模臨床研究，通心絡(luò)膠囊曾用于治療冠狀動脈慢復(fù)流的療效，主要觀察的是臨床癥狀的改善、心電圖ST-T 的改變及冠狀動脈造影時冠狀動脈血流變化，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)膠囊對治療慢復(fù)流確有療效［10］。有學(xué)者采用冠狀動脈內(nèi)注射血塞通+替羅非班與單純注射替羅非班比較，結(jié)果表明血塞通與替羅非班聯(lián)合應(yīng)用可有效改善冠狀動脈慢血流情況［11］。

5 小 結(jié)

現(xiàn)階段，臨床及實驗研究多集中于如何正確建立冠狀動脈微血管病變的模型探討，藥物對微血管病變的療效及機制摸索，治療原則上，多以活血化瘀為基本治則，在此基礎(chǔ)上加用理氣、益氣、祛痰、解毒等法，但研究存在樣本量有限、未開展多中心研究等問題，導(dǎo)致結(jié)果不能得到大范圍的臨床推廣。冠狀動脈微血管功能障礙已證實與終點事件發(fā)生有直接關(guān)系，且是不良心血管事件的獨立危險因素，因此對冠狀動脈微血管疾病的檢出和治療具有重要的臨床意義，需進一步驗證檢出方法和治療藥物，從而擴大臨床推廣范圍。