成纖維細胞生長因子21 在糖脂代謝及動脈粥樣硬化中的作用研究進展

劉麗霞，劉 晶，王明娟，李江麗，李 興

慢性非傳染性疾病( NCD) 危險因素協作組最新的表明，全球肥胖、糖尿病的患病率在近30 年來均明顯升高［1］。肥胖及糖尿病相關并發癥嚴重影響人類健康，并且為個人及國家帶來沉重負擔。肥胖及糖尿病相關并發癥均屬于導致全球公共健康問題的慢性疾病，糖脂代謝紊亂在其中起著關鍵作用。研究發現，成纖維細胞生長因子21( FGF21) 在調控血糖穩態及脂代謝方面作用顯著，其與肥胖、2 型糖尿病、胰島素抵抗及心血管疾病等的發病均相關，可能具有一定的診斷及治療意義。因此，深入研究FGF21 的結構、作用靶點、機制及其生物學功能，將為治療血糖、血脂異常等相關代謝性疾病提供參考。

1 FGF21 簡述

1.1 FGF21 結構 成纖維細胞生長因子家族是一類具有促進細胞增殖分化及多系統效應的多肽因子。目前有23 個成員被研究發現，根據種系、序列一致性及功能分成7 個亞家族，FGF19 /21 /23 為其中的一個亞家族［2］，無法與硫酸肝素蛋白多糖結合，可以被釋放到血液循環作用于靶器官發揮代謝作用。作為該家族的一員，FGF21 在2000 年首先在鼠中被發現，2005 年被證實其在代謝方面有一定作用，近十余年被廣泛研究，FGF21 不能促進細胞生長分化的特點使其在未來應用于臨床治療方面的安全性更高［3］。

1.2 FGF21 受體( FGFRs) FGFRs 是一種由細胞外配體結合域和細胞內酪氨酸激酶域組成的單跨膜蛋白家族。FGF21 需與FGFRs 及βKlotho 共同結合才能發揮作用。體內和體外的研究已經證明 βKlotho 在FGF21 代謝方面有重要作用［4］。與 FGFRs 無處不在的表達模式不同，βKlotho 僅局限表達于部分代謝器官，如脂肪組織、肝臟、腦和胰腺等，這或許可以解釋FGF21 的組織特異性作用［5］。

1.3 FGF21 表達及調控 FGF21 主要在肝臟產生，也可以在脂肪組織、胰腺和骨骼肌等代謝器官中檢測出來。近幾年研究表明，FGF21 與 βKlotho 在心肌細胞中顯著表達［6］。研究顯示FGF21 的表達具有可調控性，它的表達和產生受到營養狀態、特異的活化劑過氧化物酶體增殖劑激活受體α( PPARα) 、過氧化物酶體增殖劑激活受體γ( PPARγ) 及溫度等刺激。在饑餓或以生酮飲食喂養時，FGF21 mRNA 表達和血漿水平增加，PPARα 被活化，通過下丘腦-垂體-腎上腺軸誘導肝糖異生保持體內糖代謝平衡［7］，增加脂肪酸氧化維持機體能量穩態，在重新進食后，FGF21 水平被抑制。此外，PPARγ 激動劑可以誘導 FGF21 表達，在脂肪細胞中兩者之間存在一個正反饋環，放大彼此的作用。實驗表明低溫會導致小鼠棕色、白色脂肪組織中FGF21 mRNA 水平升高，而FGF21 誘導白色脂肪組織( WAT)中解耦聯蛋白1( UCP1) 的表達，UCP1 參與了非耦聯呼吸和熱生成的過程，這種現象稱為WAT 的褐變，故在低溫環境下FGF21 可以通過褐變作用增加熱量產生和能量代謝［8］。

2 FGF21 生理性作用

越來越多的證據表明，FGF21 在維持糖穩態、調節脂質譜、改善胰島素抵抗等方面起著重要作用。FGF21 治療已被證明可以改善高脂飲食誘導的大鼠的脂質譜［9］，在肥胖的 2 型糖尿病病人中也有體現［10］。

2.1 脂代謝 體內外研究表明FGF21 可以改善脂質代謝。一方面，FGF21 通過促進脂質氧化維持能量平衡，Chau 等［11］通過實驗發現給糖尿病小鼠注射FGF21后可以激活AMPK-SIRT1 通路增強線粒體氧化，維持脂肪細胞內的能量穩態。有研究發現1 型糖尿病病人和胰島素缺乏的動物FGF21 作用的結果是增加了脂質分解，循環中游離脂肪酸水平增加［12］，說明FGF21以一種胰島素獨立的方式促進脂解作用。FGF21 作用的潛在機制包括刺激激素敏感性脂肪酶、三酰甘油脂肪酶的表達進而增強脂質分解。另一方面，FGF21 可以通過脂聯素調節脂類代謝，脂聯素是一種在代謝中起保護作用的關鍵因子。脂聯素缺乏使小鼠對FGF21治療引起的脂質消耗和胰島素敏化不耐受，這些都說明FGF21 可能通過脂聯素來間接調節脂質代謝，而脂聯素可以通過增強氧化和抑制合成來調節肝臟的脂肪酸代謝［13］。此外FGF21 在肝臟中以脂聯素非依賴方式抑制高膽固醇血癥，功能增加和功能缺失實驗發現FGFR2 在肝細胞中具有很高的表達水平，實驗表明FGF21 通過抑制甾醇調控元素結合蛋白- 2( SREBP2)降低小鼠的血漿總膽固醇水平［14］，這種SREBP2 抑制由FGFR2-βklotho 受體復合物介導。

2.2 糖代謝 FGF21 在調節糖穩態方面作用顯著且表現在多個方面。動物實驗已證實，FGF21 可以通過GLUT1 增加脂肪組織對葡萄糖攝取。此外有實驗發現FGF21 可以降低葡萄糖-6 磷酸酶的mRNA 表達水平，而不影響磷酸烯醇丙酮酸羧激酶，說明FGF21 可能會抑制糖原的分解。FGF21 還能保護胰島細胞免受葡萄糖毒性以及細胞因子誘導的細胞凋亡。而且FGF21 可以通過脂聯素依賴和非依賴方式增加胰島素敏感性。Holland 等［15］發現在飲食引起的肥胖小鼠中，FGF21 通過增加肝糖原含量、抑制葡萄糖生成改善葡萄糖耐受不良，除了在肝臟方面的作用外，FGF21 還可以通過刺激脂肪組織表達分泌脂聯素從而間接改善胰島素抵抗，研究顯示對高脂飲食誘導的肥胖小鼠輸注FGF21 后小鼠的胰島素抵抗改善，但在脂聯素敲除小鼠中，該作用并不明顯。

3 FGF21 與脂聯素

FGF21 與脂聯素之間在功能上驚人的相似性使人們開始探索二者之間的關系。研究表明，在小鼠中注射重組FGF21 以劑量依賴性的方式提高了脂聯素的循環水平。FGF21 對脂聯素的調控作用進一步被一項隨機的雙盲臨床試驗說明，這項實驗顯示，與接受安慰劑對照病人相比，FGF21 類似物LY 導致肥胖或糖尿病病人的脂聯素濃度升高［16］。上述研究說明FGF21可能誘導脂聯素的分泌，但詳細機制尚不清楚。有證據表明脂肪細胞中FGF21 和PPARγ 之間存在自分泌環，而PPARγ 在脂聯素的轉錄和分泌中起著關鍵作用，說明PPARγ 可以作為FGF21 向脂聯素發送信號的介質。在糖穩態方面，FGF21 的降糖活性可能被脂聯素介導，因為注射重組FGF21 可顯著降低膳食誘導的肥胖或遺傳肥胖老鼠的血糖和胰島素水平，而這些作用在脂聯素空小鼠被明顯抑制［17］。此外，FGF21 和脂聯素還在功能上集中于改善脂質譜。研究表明，FGF21 對高脂飲食引起的胰島素抵抗、脂肪變性的拮抗作用在脂聯素空小鼠中被徹底廢除［17］。總之，脂聯素與FGF21 之間關系密切，但二者之間的具體機制及信號表達通路仍需更廣泛的研究來闡明。

4 FGF21 與肥胖和2 型糖尿病

FGF21 通過多種機制維持能量代謝穩態，但是動物實驗和人群研究均發現在肥胖或糖尿病的小鼠及人類中FGF21 水平是升高的。這種矛盾的現象可以用FGF21 抵抗解釋。與瘦弱的同窩小鼠相比，肥胖的小鼠肝臟和脂肪組織中FGF21mRNA 表達明顯增加。與動物實驗相似，在人類中肥胖者的血清FGF21 水平與非肥胖個體相比更高。大量研究顯示，在不限制熱量攝取情況下通過對飲食誘導肥胖的小鼠使用FGF21數周后發現小鼠體重下降，血清三酰甘油水平降低，此外，FGF21 的內分泌信號通路通過調節WAT 的褐變增加了小鼠的能量消耗，被認為是小鼠減輕體重的作用機制之一［18］。

FGF21 在糖尿病進展中的作用被密切關注。糖尿病模型小鼠經FGF21 處理后體內血漿葡萄糖水平顯著下降。相關研究均顯示，其降低血糖作用明顯，且在各實驗組與對照組小鼠中均未出現低血糖現象。FGF21 在糖脂代謝方面的正向調控作用吸引了各大醫藥公司并進入臨床前期研究。輝瑞公司的一項臨床研究結果顯示，FGF21 類似物PF-05231023 能明顯改善2型糖尿病肥胖病人的血脂異常，并且發現病人空腹血胰島素、脂聯素水平及體重均有所改善［19］。美國禮來公司開發的FGF21 類似物產品因為其活性等方面的原因被擱淺，所以仍需更多更深入的研究。

5 FGF21 與動脈粥樣硬化( AS)

FGF21 的抗動脈粥樣硬化特性最近被越來越多的研究所證實。Xiao 等［20］對 212 例新診斷的 2 型糖尿病病人進行的一項研究中發現，FGF21 在亞臨床動脈粥樣硬化病人中水平較高，并與頸內中膜厚度( IMT)和髂內IMT( 尤其是女性) 相關。在另一組253 名受試者中觀察到，冠心病病人血清FGF21 水平與對照組相比明顯升高。在動脈粥樣硬化條件下血清FGF21 升高可能是機體的一種調節代償機制。研究說明FGF21抗動脈粥樣硬化作用與其生理作用密切相關，可能機制有: ①脂聯素作為FGF21 的下游效應物預防動脈粥樣硬化發生。不管是鼠還是豬，通過基因或藥理方法提高循環脂聯素可逆轉胰島素抵抗、高血糖、炎癥反應及動脈粥樣硬化［5］。②高血脂是動脈粥樣硬化的危險及始動因素。FGF21 可以通過改善脂質譜抗動脈粥樣硬化。③在動脈粥樣硬化的發病機制中，氧化應激導致內皮損傷，最近FGF21 被認為是人類的一種應激反應激素，是人類氧化應激的新調節器。在被氧化型低密度脂蛋白( oxLDL) 處理的內皮細胞中FGF21 mRNA表達及蛋白濃度升高。它的基因的一個重要反應元件——激活轉錄因子4( ATF4) 參與調節氧化應激，而且 ATF4 與基因 NRF2、TBP-2 及 UCP3 等的關系，使FGF21 成為細胞氧化應激的關鍵調控者［21］。④棕色脂肪組織( BAT) 參與抗動脈粥樣硬化，并伴隨著FGF21、脂聯素的介導激活。Kikai 等［22］研究發現在高膽固醇飲食幾個月后，BAT 移植小鼠的棕色內臟脂肪組織中 FGF21mRNA 和蛋白水平增加，伴隨著循環FGF21 和脂聯素的升高，并且BAT 移植小鼠的動脈粥樣硬化病變與對照組相比顯著減少。

6 小 結

肥胖及2 型糖尿病病人中血清FGF21 水平升高，合并動脈粥樣硬化者的水平更高，但其是否能夠早期預測相關疾病并指導治療仍需更深入的探索及證據支持。關于FGF21 的早期研究都集中在糖代謝方面，隨著對FGF21 的深入研究后發現其具有降血糖、調血脂、增加胰島素敏感性、抗動脈粥樣硬化及保護心肌等作用，但是大部分研究都主要基于動物模型，由于動物和人類代謝方面存在差異，這些發現的臨床意義仍有待于在臨床研究中進一步被完善。FGF21 的治療潛力已經在動物實驗及幾種FGF21 類似物臨床研究中得到了證實，盡管其治療效果良好，但其機制仍待進一步闡明，臨床作用和不良反應仍有待進一步觀察。