急性呼吸窘迫綜合征的治療進展

劉盈秀 杜雋銘

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）作為一類高致殘率和高病死率的疾病，其預防和治療一直是臨床研究的重點方向。隨著柏林定義的提出[1]，除了原發(fā)病的治療外，一系列研究針對不同程度ARDS提出了分級肺保護策略，其中主要為通氣療法。現(xiàn)將通氣療法、藥物療法及一些輔助療法的研究進展作一綜述。

1 通氣療法

1.1保護性肺通氣策略（PLVE）/“超”保護性肺通氣策略（UPLVE） PLVE是最早提出的標準治療措施之一，主要內容包括小潮氣量（6~8ml/kg）通氣，平臺壓≤35cmH2O以及呼氣末正壓通氣（PEEP）。其主要目的是通過降低氣道壓防止肺泡過度膨脹，從而改善肺功能，減少各系統(tǒng)炎癥反應[2-5]。但有研究指出，ARDS患者在使用PLVE通氣過程中，肺泡仍處于過度膨脹狀態(tài)，而且隨著平臺壓的降低，患者生存率有明顯升高[6]。因此，有學者提出更低潮氣量通氣，即UPLVE,主要內容包括超小潮氣量通氣（＜4ml/kg），平臺壓≤20~25cmH2O，（高）PEEP等，可能有更好的肺保護效應。而且相關實驗證實將潮氣量從6.5ml/kg降至4ml/kg，有助于提高ARDS患者生存率[3]。但隨著潮氣量的降低，患者呼吸頻率加快，過快的呼吸頻率可能會導致內源性呼氣末正壓，而且低潮氣量也會增加患者高碳酸血癥和呼吸性酸中毒的風險，因此如何根據(jù)ARDS患者缺氧程度設定理想的潮氣量和平臺壓仍有待進一步實驗。

1.2 PEEP PEEP是指呼吸機在吸氣相產生正壓，將氣體壓入肺內；但在呼氣末，氣道壓力并不降為零，而仍保持在正壓水平。PEEP主要有兩個作用：（1）呼氣末正壓的頂托作用，可以使呼氣末小氣道開放，有利于CO2排出；（2）呼氣末肺泡膨脹，增加肺功能殘氣量和順應性，防止肺萎陷和不張，進而利于氧合。相關Meta分析已證實高PEEP有助于降低患者病死率[7]，但是過高的PEEP會造成氣壓傷和血流動力學改變，因此，如何根據(jù)患者ARDS嚴重程度選擇合適的PEEP水平（既能使萎陷的肺泡膨脹至理想狀態(tài)，PaO2提高到最佳水平，又能對肺組織氣壓傷和血流動力學影響降到最低）是目前主要研究方向[8]。

1.3 俯臥位通氣 ARDS患者,尤其是一些重癥ARDS患者，常出現(xiàn)因動靜脈分流導致的頑固性低氧血癥，僅僅機械通氣難以改善缺氧狀態(tài)，因此在1974年Bryan等[9]首次提出俯臥位通氣有助于肺復張和改善通氣血流比值。一些大樣本隨機實驗和Meta分析也證實早期（24或36h內）、足時（16~20h/d）應用俯臥位通氣聯(lián)合PLVE可降低重癥ARDS患者病死率，因此推薦臨床伴有嚴重低氧血癥或高平臺壓的重癥ARDS患者采用俯臥位通氣與小潮氣量通氣聯(lián)合應用[10-13]。嚴重低血壓、室性心律失常、未處理的不穩(wěn)定骨折為俯臥位通氣的相對禁忌證，而且俯臥位通氣也可增加導致壓力性潰瘍與氣管阻塞的風險[14]，因此俯臥位通氣應選擇合適的病例，同時對臨床醫(yī)生和護士的相關經驗有一定要求。

此外，其他通氣療法還有高頻振蕩通氣和氣道壓力釋放通氣等，但這些療法需要相當復雜的技術，且相關實驗尚未顯示其在改善ARDS患者預后方面的有效性，有時甚至會增加患者死亡風險[15-16]，因此臨床暫不推薦使用。

2 藥物療法

2.1 糖皮質激素 糖皮質激素已成為臨床治療ARDS的常規(guī)藥物。多項隨機對照實驗表明，無論是中小劑量[甲強龍1~2mg/（kg·d）或類固醇200mg/d]還是大劑量[甲強龍120mg/（kg·d）]糖皮質激素均可明顯縮短呼吸機使用時間，但是在降低患者病死率方面無明顯效果[27]。而且有實驗表明大劑量使用糖皮質激素會增加院內感染的概率[19]。另外Meduri等[22]實驗發(fā)現(xiàn)推遲開始使用糖皮質激素的時間（比如患病14d以后）可提高ARDS患者病死率，因此推薦凡明確診斷為ARDS的患者均應早期使用糖皮質激素。而關于糖皮質激素的持續(xù)使用時間、用藥方式等對療效的影響仍有待于進一步實驗驗證。

2.2 神經肌肉阻滯劑（NMBAs） NMBAs通過與神經肌肉接頭處特異性受體的結合阻斷神經肌肉的興奮傳遞，從而產生肌松作用，減弱患者自主呼吸。雖然2007年一項研究表明保留ARDS患者自主呼吸功能有助于減少通氣/血流失衡及ICU獲得性衰弱[20]。但也有研究認為保留的呼吸功能會增加氣道的額外壓力進而損傷肺泡，加劇患者預后不良[21]。因此是否建議臨床應用NMBAs阻斷ARDS患者自主呼吸仍是研究熱點。3項隨機對照實驗通過對中重度ARDS患者發(fā)病48h內應用NMBAs，均證實實驗組ICU病死率、28d病死率和氣壓傷發(fā)生率較對照組明顯降低[22-24]。因此目前主要推薦經柏林標準診斷為中重度ARDS的患者應用NMBAs，但僅推薦發(fā)病早期48h內使用[17]。而對于輕度ARDS患者應用此類藥物的安全性和有效性仍有待進一步評估。

2.3 抗彈性蛋白酶藥 隨著對于彈性蛋白酶在ARDS發(fā)病機制中作用研究的深入，抗彈性蛋白酶藥物也成為研究的熱點，人們認為此類藥物可以通過剪斷炎癥級聯(lián)反應鏈從而緩解疾病進展。目前第1個研究成功并進入臨床使用的為ONO-5046[25]，是一種對中性粒細胞彈性蛋白酶具有高度專一性的全身性強烈抑制劑，在動物模型研究中可明顯緩解ARDS癥狀，降低病死率[26]。臨床試驗也證實，此藥物可通過抑制中性粒細胞釋放彈性蛋白酶，改善伴有全身炎癥反應綜合征（SIRS）的ARDS患者的呼吸功能，縮短呼吸機使用時間，使患者盡早脫離危險期，降低病死率[27]。然而也有Meta分析發(fā)現(xiàn)抗彈性蛋白酶藥在改善短期病死率、減少不良反應及延長脫機時間方面無明顯作用。基于這些相互矛盾的實驗結果，日本相關臨床用藥指南目前暫不推薦對ARDS患者應用抗彈性蛋白酶藥物[17]。

此外，關于ARDS藥物的研究還包括血管擴張劑、抗氧化劑、他汀類、抗細胞因子、表面活性物質替代物等，但至今仍未有一種藥物取得臨床切實的進展，這可能與ARDS發(fā)病機制的復雜性和病理生理改變的異質性有關。

3 輔助療法

3.1 體外膜肺氧合（ECMO） ECMO是指將血液從體內引流到體外，經人工膜肺氧合，氧合后的血液再重新經血管灌入體內，以維持機體各器官的灌注和氧合,包括靜-靜脈轉流及靜-動脈轉流。自2009年一項多中心隨機試驗證實對重度ARDS患者早期應用ECMO后6個月內病死率和傷殘率較對照組降低16%以來[28]，ECMO在重度ARDS的治療中成為一個不斷發(fā)展的新興療法。ECMO主要從以下幾個方面改善ARDS患者狀態(tài)：（1）有效清除CO2，避免過低潮氣量導致的CO2潴留和酸中毒，及低通氣量導致的進行性肺不張，給超保護性肺通氣創(chuàng)造條件，減輕肺損傷。（2）通過CO2的排出，明顯降低通氣需求，降低重度ARDS患者的自主呼吸驅動，盡早進行保留自主呼吸的機械通氣，促進靠近背側的膈肌活動，改善動力依賴區(qū)的V/Q比值。此外，還可以降低通氣中樞的驅動，減少機械通氣每分鐘通氣量，甚至可進行清醒的自主呼吸，減少控制通氣帶來的并發(fā)癥。（3）ECMO作為人工肺，替代大部分肺功能，維持氧合和CO2排出，為肺休息提供條件，等待肺功能恢復。另外有實驗表明ECMO期間聯(lián)合俯臥位通氣可顯著改善ARDS患者氧合及肺順應性[29]。但是ECMO的適應證、治療時機、最佳干預時間和結束時間尚未確定，進一步的實驗仍在進行中。盡管如此，目前仍推薦經傳統(tǒng)機械通氣和其他治療效果不佳的患者盡早接受ECMO治療,改善氧合，避免進一步肺損傷[30]。

3.2 無泵的體外肺輔助系統(tǒng)（pECLA） pECLA在改善ARDS患者預后方面的機制與ECMO類似，但與ECMO操作技術難、設備要求高等特點不同的是，pECLA的血液灌注主要由患者的股動、靜脈間的壓差驅動，操作簡便新穎。而且有回顧性研究證實此系統(tǒng)的安全性和有效性，可有效降低體內CO2水平，輔助降低呼吸機參數(shù)，避免呼吸機相關肺損傷的發(fā)生[31]。但是其并發(fā)癥、應用指征及禁忌證等仍有待于進一步臨床實驗。

4 小結

ARDS作為臨床常見危重癥，尋求有效的治療方式改善患者預后一直是臨床研究的目標。目前機械通氣、藥物使用及一些輔助療法已取得一定效果，但仍需進一步完善實驗。此外，還有基因組學、蛋白質組學、遺傳學和其他技術應用在肺損傷的治療中。隨著研究的深入和研究技術的創(chuàng)新，期待未來能探索出新的有前瞻性的治療方向，為臨床治療提供最佳方案。