DNA甲基化對糖尿病心血管并發癥的調節機制研究進展

糖尿病是嚴重影響人類生命健康的慢性代謝紊亂性疾病。目前，雖然糖尿病病人心血管事件發生率顯著降低，其仍是糖尿病病人致死和致殘的主要原因[1]。迄今為止，糖尿病心血管疾病(CVD)的發病機制被廣泛研究。慢性暴露于高血糖條件下導致的血管損傷可能是由活性氧(ROS)的釋放[2]、晚期糖基化終產物(AGEs)的形成、蛋白激酶C(PKC)的激活[3]引起，其共同激活某些炎癥通路，如核因子-κB(NF-κB)信號通路，炎癥通路被激活，控制促炎癥基因的調控和表達，誘導細胞因子和其他炎性蛋白的分泌[4]。所有可能的途徑不能完全解釋糖尿病心血管并發癥的復雜病理生理過程。相關研究表明，基因與環境之間復雜的相互作用可能在糖尿病心血管并發癥的發病機制中起重要作用[5]。有研究表明，環境因素通過表觀遺傳機制調節2型糖尿病(T2DM)幾個關鍵基因的異常表達[6]。目前糖尿病的治療旨在優化血糖控制并減少相關心血管疾病風險因素，但關于糖尿病相關心血管并發癥的表觀遺傳調控知識有限。表觀遺傳學主要通過DNA甲基化、非編碼RNA和組蛋白翻譯后修飾三方面在基因轉錄中發揮重要作用[4]。現綜述DNA甲基化在糖尿病心血管疾病的主要調控作用。

1 表觀遺傳學機制與DNA甲基化

表觀遺傳學是指基于非基因序列改變所致基因表達水平變化的研究；表觀遺傳修飾既允許細胞能迅速適應環境的突然變化，又對長時間刺激做出遺傳修飾，這些刺激可作為記憶傳遞給下一代細胞；表觀遺傳學機制主要包括DNA甲基化、組蛋白的翻譯后修飾和非編碼RNA[7-9]。DNA甲基化是指甲基基團被DNA甲基轉移酶(DNMTs)添加到胞嘧啶或腺嘌呤DNA核苷酸上的生化反應，是穩定的表觀遺傳標記之一[10]。DNA甲基化的主要目標是基因組中特定的二核苷酸位點，稱為CpG島(由一個磷酸鹽分隔的胞嘧啶和鳥嘌呤)。整個人類基因組正常細胞中，大多數CpG雙核苷酸被甲基化[11]，含有長延伸CpG位點的CpG島通常是未甲基化的[12]。生物細胞狀態如分化、變性或印跡可誘導啟動子CpG島的甲基化，從而導致基因抑制[13]。CpG島不同位點甲基化可修飾蛋白質-DNA相互作用、基因表達和染色質穩定性[14]。啟動子DNA甲基化是調節基因表達的重要表觀遺傳學機制，目前已知可發生于眾多疾病，包括心血管疾病和糖尿病[15]。在糖尿病相關研究中，DNA甲基化可發生于炎癥相關基因、高糖代謝基因、脂質代謝基因和氧化應激相關基因的改變[16]。

2 DNA甲基化與糖尿病血管并發癥

已有研究報道在高糖刺激下引起的甲基乙二醛生成增加介導了DNA甲基化，主動脈內皮細胞短時間暴露于高糖狀態下，可誘導NF-κB p65亞單位啟動子DNA甲基化[17]。Pirola等[18]觀察發現，高糖可顯著影響人類血管染色質，通過不同的甲基化和乙酰化修飾上調代謝及心血管疾病相關基因的轉錄，提示高糖通過相關基因的甲基化和乙酰化誘導基因改變。

3 DNA甲基化與糖尿病性心臟病

在糖尿病心臟中，肝X受體α(LXRα)[19]和AT1b血管緊張素[20]受體基因的啟動子甲基化減少，導致其蛋白表達增加。觀察經高糖處理的心肌細胞發現腫瘤壞死因子-α(TNF-α)介導的肌漿網Ca-ATPase(SERCA2a)啟動子甲基化增加，導致SERCA2a表達降低[21]。 提示糖尿病環境引起不同基因的甲基化升高或降低，導致其在心臟中的異常表達。Movassagh等[22]檢測特發性和終末期心力衰竭病人左心室組織中DNA甲基化程度，觀察可見與心肌病心臟血管生成相關的3個基因PECAM1、ARHGAP24和AMOTL2啟動子甲基化增加，提示在心肌病中DNA甲基化誘導相關基因的表達。

4 DNA甲基化與糖尿病腎病和糖尿病視網膜病變

糖尿病腎病和糖尿病視網膜病變中幾個基因失調的甲基化改變已在糖尿病病人和體外研究中有相關報道[18，23-24]。與未進展到終末期的糖尿病腎病病人相比，糖尿病腎病終末期腎病病人具有一個獨特的基因啟動子DNA甲基化模式[25]，表明糖尿病環境導致特定基因的不同表觀遺傳變化，可能作為預后的生物標志物。在糖尿病視網膜病變中，Agardh等[26]報道近233個獨特基因的差異DNA甲基化，增殖性糖尿病視網膜病變(PDR)中自然殺傷細胞介導的細胞毒性途徑基因被低甲基化，表明這種甲基化模式可作為PDR的預期標記。有研究表明，線粒體DNA(mtDNA)甲基化增加引起mtDNA轉錄減少，損害線粒體功能并增加糖尿病視網膜病變的凋亡[27]。基質金屬蛋白酶9(MMP9)的甲基胞嘧啶和羥甲基化修飾之間的動態平衡，發現在MMP9表達中及維持RECs中的線粒體完整性和功能及預防糖尿病性視網膜病變中起重要作用[28]。糖尿病誘導的氧化應激可能是這些表觀遺傳變化的主要原因。

5 結 語

綜上所述，高糖誘導幾個不同基因調節區的異常甲基化，導致其表達失調，這些分子變化可能在糖尿病引起的心臟、腎臟和視網膜中微血管變化的發病機制中起重要作用。飲食、運動、環境和遺傳因素可作為糖尿病表觀遺傳修飾的有力調節劑。因此，研究其在糖尿病環境誘導微血管并發癥的表觀遺傳變化中作用，以期更好地減輕高血糖引起的心臟和其他器官如腎和腦的損害。