中國科學家在核酶領域獲重大突破

上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院精準醫學研究院雷鳴團隊揭示了真核生物中tRNA前體5’端的加工成熟機制。

tRNA作為體內重要的一類RNA分子，它首先是以前體的形式被轉錄出來，具有未成熟的5’和3’末端，其中5’端的成熟需要在進化上十分保守的RNA-蛋白質復合物RNase P來催化完成。RNase P存在于地球上的所有物種中，是生命活動所必需的，是由RNA介導并負責tRNA前體催化反應的核酶。真核生物的RNase P是由一條長鏈非編碼RNA分子（~300nt）和近十個蛋白質亞基組成的分子機器。但目前人們對于真核生物中RNase P的組裝形式以及其底物識別和催化機制還了解甚少。

為此，雷鳴團隊成功解析了酵母內源RNase P 全酶及其與底物pre-tRNA的復合物結構，這個結構揭示了真核生物中RNase P各亞基在空間上原子分辨率的組織形式，各蛋白質亞基緊密交織在一起來穩定住RNA催化亞基的構象。同時研究人員發現RNase P以一種“雙錨定（double anchor）”的機制來識別tRNA前體。tRNA的5’端被特異的錨定在催化中心以促使其完成切割反應。

“底物tRNA的聯合誘導了該酶催化中心一個關鍵殘基的巨大的構象變化。”雷鳴表示，聯合分子動力學模擬，他們提出了RNase P 催化反應的雙鎂離子模型，深入闡釋了這一類古老核酶的催化分子機制。

核酶領域專家認為，這一里程碑式的研究工作首次完整的提出了真核生物RNase P催化底物tRNA前體切割成熟的分子機制，為核酶及RNA結構生物學領域的重大突破。目前抗生素耐藥性已成為威脅人類健康的一大隱患， RNase P與核糖體作為唯一兩類天然存在于所有物種中保守的核酶，是抗生素類藥物重要的靶點。因此, RNase P作為新型抗生素的潛在靶點，對這一類古老核酶的結構研究將為后續的新型抗生素設計提供重要的分子基礎。