中藥靶向肝星狀細胞治療肝纖維化的機制

石銳 孫水芬 翟曉 耿嘉蔚(通訊作者)

（1昆明理工大學醫學院 云南 昆明 650504）

（2云南省第一人民醫院 云南 昆明 650032）

肝纖維化發病機制復雜，在不同類型的肝損傷中也不一樣。在急性肝損傷中，肝再生實質細胞代替壞死或者凋亡的細胞，該再生的過程與肝炎癥反應和細胞外基質的積累有關；在慢性肝損傷中，再生過程失敗，肝細胞被大量的ECM代替。而肝星狀細胞（HSC）是細胞外基質（ECM）的主要來源。近幾年來，中藥在抗肝纖維化的治療中展現出巨大的潛力[3]，其本身可以通過抑制HSC活化和減少ECM沉積來抑制肝纖維化，并影響相關信號通路。

HSC激活并轉化為肌成纖維細胞（MFB）是肝纖維化發生發展的重要環節。活化Kupfer細胞,單核細胞以及血小板釋放多種細胞因子促使HSC轉化成MFB。包括轉化生長因子β1（TGF-β1）血小板衍生生長因子（PDGF）和表皮生長因子（EGF）。姜黃素通過抑制肝星狀細胞增殖和抑制Col Ⅲ和α-SMA基因的表達以達到抗肝纖維化作用，該功能的機制與降低HIF-1α和ERK1/2表達有關。在由四氯化碳誘導的小鼠肝纖維化模型中，姜黃素上調P53蛋白表達下調Bcl-2mRNA表達[4]。丹酚酸B通過下調血管緊張素Ⅱ受體1型，ERK和c-Jun磷酸化來破壞血管緊張素Ⅱ信號，從而減少肝纖維化。人參皂甙Rg1通過降低NF-κB活性來下調PDGF-βR的表達[5]。HSC增殖由不同的蛋白質介導，包括PDGF，CTGF，VEGF和TGF-α等各種信號分子，如ERK和粘著斑激酶（FAK）。一些中藥提取物靶向這些生長因子及其各自的信號傳導途徑以減少HSC的增殖反應。通過抑制TGF-β信號傳導，水飛薊素、銀杏葉提取物和丹參提取物抑制CTGF。姜黃素是通過降低NF-κB活性，降低CTGF的啟動子活性并抑制其基因表達。通過抑制ERK活性抑制NF-κB通過PPARγ活化抑制Toll樣受體-4基因的表達。

肝纖維化是一個動態過程，其中ECM合成和降解之間的平衡受損。HSC、中性粒細胞和巨噬細胞是ECM降解的主要細胞因子[6]。而HSC，肌成纖維細胞，骨髓來源的細胞和上皮間充質細胞轉變負責ECM合成。ECM的積累不僅取決于ECM產生的上調，還取決于MMP-TIMP的表達。在肝損傷的早期階段，HSC瞬時表達MMP-3和MMP-13，這是一種基質降解表型。在肝臟損傷的后期階段，纖維狀肝臟膠原蛋白降解的抑制優于ECM合成，TIMP-1表達增加證明了這一點，導致MMP-1和MMP-13降低膠原蛋白降解。所有這些細胞都涉及幾種分子效應物，例如基質蛋白，MMP和TIMP。在纖維發生期間，幾種ECM蛋白，尤其是I，Ⅲ和IV型膠原蛋白;蛋白多糖;層粘連蛋白;并且纖維連接蛋白被活化的HSC和其他細胞過度表達，導致病理性瘢痕形成。咖啡因降低肝臟膠原蛋白含量并且調節I型和Ⅲ型膠原的肝臟表達[7]。銀杏葉提取物和丹參增強MMPs的表達，如MMP-1，-2，-7，-9和-13[8-9]。三七總皂苷抑制TIMP-1和-2的表達[10]。當HSC被激活時ECM蛋白，MMP和TIMPS過表達，因此抑制HSC活化和增殖是中藥抑制ECM沉積的主要方法。

除了HSC活化和ECM沉積外，其它如氧化應激，炎癥和免疫反應也參與了纖維化反應。這些途徑是潛在的目標，可以幫助減少肝纖維化。近年來中藥在抗肝纖維化的研究中有了許多進展，有些已經在動物模型中得到了驗證，但是對于臨床的應用需要進一步的研究。各種中藥對抗肝纖維化的作用機制還需要進一步深入的探討，肝纖維化的發病機制十分復雜，若要在預防和治療肝纖維化中取得進展，還需要大量的研究和實驗。隨著科學技術的不斷發展，中藥抗肝纖維化的分子機制會不斷地得到完善和深入，中藥在抗肝纖維化領域的作用必將越加明顯。