中藥靶向肝星狀細(xì)胞治療肝纖維化的機制

石銳 孫水芬 翟曉 耿嘉蔚(通訊作者)

（1昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院 云南 昆明 650504）

（2云南省第一人民醫(yī)院 云南 昆明 650032）

肝纖維化發(fā)病機制復(fù)雜，在不同類型的肝損傷中也不一樣。在急性肝損傷中，肝再生實質(zhì)細(xì)胞代替壞死或者凋亡的細(xì)胞，該再生的過程與肝炎癥反應(yīng)和細(xì)胞外基質(zhì)的積累有關(guān)；在慢性肝損傷中，再生過程失敗，肝細(xì)胞被大量的ECM代替。而肝星狀細(xì)胞（HSC）是細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的主要來源。近幾年來，中藥在抗肝纖維化的治療中展現(xiàn)出巨大的潛力[3]，其本身可以通過抑制HSC活化和減少ECM沉積來抑制肝纖維化，并影響相關(guān)信號通路。

HSC激活并轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞（MFB）是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。活化Kupfer細(xì)胞,單核細(xì)胞以及血小板釋放多種細(xì)胞因子促使HSC轉(zhuǎn)化成MFB。包括轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）血小板衍生生長因子（PDGF）和表皮生長因子（EGF）。姜黃素通過抑制肝星狀細(xì)胞增殖和抑制Col Ⅲ和α-SMA基因的表達(dá)以達(dá)到抗肝纖維化作用，該功能的機制與降低HIF-1α和ERK1/2表達(dá)有關(guān)。在由四氯化碳誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型中，姜黃素上調(diào)P53蛋白表達(dá)下調(diào)Bcl-2mRNA表達(dá)[4]。丹酚酸B通過下調(diào)血管緊張素Ⅱ受體1型，ERK和c-Jun磷酸化來破壞血管緊張素Ⅱ信號，從而減少肝纖維化。人參皂甙Rg1通過降低NF-κB活性來下調(diào)PDGF-βR的表達(dá)[5]。HSC增殖由不同的蛋白質(zhì)介導(dǎo)，包括PDGF，CTGF，VEGF和TGF-α等各種信號分子，如ERK和粘著斑激酶（FAK）。一些中藥提取物靶向這些生長因子及其各自的信號傳導(dǎo)途徑以減少HSC的增殖反應(yīng)。通過抑制TGF-β信號傳導(dǎo)，水飛薊素、銀杏葉提取物和丹參提取物抑制CTGF。姜黃素是通過降低NF-κB活性，降低CTGF的啟動子活性并抑制其基因表達(dá)。通過抑制ERK活性抑制NF-κB通過PPARγ活化抑制Toll樣受體-4基因的表達(dá)。

肝纖維化是一個動態(tài)過程，其中ECM合成和降解之間的平衡受損。HSC、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是ECM降解的主要細(xì)胞因子[6]。而HSC，肌成纖維細(xì)胞，骨髓來源的細(xì)胞和上皮間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變負(fù)責(zé)ECM合成。ECM的積累不僅取決于ECM產(chǎn)生的上調(diào)，還取決于MMP-TIMP的表達(dá)。在肝損傷的早期階段，HSC瞬時表達(dá)MMP-3和MMP-13，這是一種基質(zhì)降解表型。在肝臟損傷的后期階段，纖維狀肝臟膠原蛋白降解的抑制優(yōu)于ECM合成，TIMP-1表達(dá)增加證明了這一點，導(dǎo)致MMP-1和MMP-13降低膠原蛋白降解。所有這些細(xì)胞都涉及幾種分子效應(yīng)物，例如基質(zhì)蛋白，MMP和TIMP。在纖維發(fā)生期間，幾種ECM蛋白，尤其是I，Ⅲ和IV型膠原蛋白;蛋白多糖;層粘連蛋白;并且纖維連接蛋白被活化的HSC和其他細(xì)胞過度表達(dá)，導(dǎo)致病理性瘢痕形成。咖啡因降低肝臟膠原蛋白含量并且調(diào)節(jié)I型和Ⅲ型膠原的肝臟表達(dá)[7]。銀杏葉提取物和丹參增強MMPs的表達(dá)，如MMP-1，-2，-7，-9和-13[8-9]。三七總皂苷抑制TIMP-1和-2的表達(dá)[10]。當(dāng)HSC被激活時ECM蛋白，MMP和TIMPS過表達(dá)，因此抑制HSC活化和增殖是中藥抑制ECM沉積的主要方法。

除了HSC活化和ECM沉積外，其它如氧化應(yīng)激，炎癥和免疫反應(yīng)也參與了纖維化反應(yīng)。這些途徑是潛在的目標(biāo)，可以幫助減少肝纖維化。近年來中藥在抗肝纖維化的研究中有了許多進(jìn)展，有些已經(jīng)在動物模型中得到了驗證，但是對于臨床的應(yīng)用需要進(jìn)一步的研究。各種中藥對抗肝纖維化的作用機制還需要進(jìn)一步深入的探討，肝纖維化的發(fā)病機制十分復(fù)雜，若要在預(yù)防和治療肝纖維化中取得進(jìn)展，還需要大量的研究和實驗。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，中藥抗肝纖維化的分子機制會不斷地得到完善和深入，中藥在抗肝纖維化領(lǐng)域的作用必將越加明顯。