精準醫學下檢測基因多態性指導個體化合理用藥

劉揚捷 龔曉健（通訊作者）

（中國藥科大學藥理學教研室 江蘇 南京 210009）

1.意義

精準醫學，即基于患者的基因或生理來定制治療方案[1]。短期內，精準醫學計劃旨在為腫瘤患者尋求更多更好的治療手段，其長期目標則是實現多種疾病的個體化治療[2]。已有實例可以展現“精準醫學”帶來的曙光。美國針對癌癥的創新性臨床試驗可分成兩大類，一類稱為“Basket Trial”（籃子試驗），將一種靶點明確的藥物喻為籃子，把帶相同靶基因的不同癌癥放進同一籃子進行研究。第二類稱為“Umbrella Trial”，即同時完成針對不同靶點的檢測，再分配不同的精準靶藥物到各靶基因進行研究。這兩類臨床試驗對臨床腫瘤學的發展是革命性的創新[3]。

2.指導個體化合理用藥

藥物不良反應也與患者基因型有關。在用藥前對患者進行基因檢測，可對患同種疾病的不同個體采用不同劑量或種類的藥物[4]，降低藥物毒副反應發生率。已有多種不同類型的基因被報道檢測其基因多態性對指導個體化合理用藥具有重要意義，包括Ⅰ相、Ⅱ相反應代謝酶基因、線粒體基因、藥物作用靶點基因和藥物轉運體基因等。

華法林是一種口服抗凝藥，其服藥個體差異十分明顯。CYP2C9*2和CYP2C9*3單核苷酸多態性（SNP）突變可降低代謝酶功能，使患者呈弱代謝表型（PM）。此外，華法林競爭性抑制維生素K依賴性凝血因子生成的限速酶，即維生素K環氧化物還原酶復合物亞基1（VKORC1）而達到抗凝效果。許多研究表明VKORC1的基因多態性亦可明顯影響華法林在人體內的代謝[5]。

參與Ⅱ相代謝反應的酶有巰嘌呤甲基轉移酶（TPMT）、N-乙酰基轉移酶（NATs）和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）等。TPMT的SNP可指導嘌呤類抗腫瘤藥物6-巰基嘌呤（6-MP）個體化用藥[6]；慢乙酰化型患者肝細胞內缺乏NATs的亞型NAT2，反復給藥后易引起蓄積中毒；UGT基因型突變患者服用伊立替康可產生嚴重不良反應[7]。早期檢測患者Ⅱ相代謝酶基因型可指導個體化用藥，預防不良反應的發生。

人類氨基糖苷類抗生素引起的非綜合征型耳聾分子病理基礎是線粒體DNA 12SrRNA基因A1555G突變，氨基糖苷類抗生素與12SrRNA聯合增強，線粒體蛋白合成被破壞，ATP合成減少，最終導致毛細胞死亡。經基因檢測確定為致聾高危人群都應絕對禁用氨基糖苷類抗生素[8]。

多巴胺D3受體（DRD3）是一種精神類藥物作用靶點，攜帶同合子等位基因的患者服用抗精神病藥物引發遲發性運動障礙的可能性顯著高于攜帶純合子或雜合子Ser等位基因的患者[8]。

藥物轉運體P-糖蛋白（P-gp）由人多藥耐藥（MDR）基因MDR-l編碼。目前已發現MDR基因存在50多個單核苷酸多態性（SNP）。MDR-1基因的純合突變型個體口服單劑量地高辛，血藥濃度可比正常基因型個體高出4倍[9]。

要實現精準醫學下的個體化合理用藥，基因分型檢測也十分重要，方法包括實時熒光定量PCR法、聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態性法和焦磷酸測序法等[10]，不同方法原理、耗時以及成本均不同，應根據具體實際情況進行選擇。

3.國內外發展

在美國，精準醫學計劃主要涉獵五方面內容：第一，啟動基因組計劃。第二，尋找引發癌癥的遺傳因素。第三，建立評估檢測基因的新方法。第四，針對保護個人隱私和數據安全制定系列政策法規。第五，推行公私合作模式，邀請企業家和非盈利組織參與[2]。我國在醫學戰略布局上，雖未單獨特意發展精準醫學，但實際已加強了疾病的分子分析、個性化治療、腫瘤基因組等多方面的研究[11]。相信未來“精準醫學”會引領我國醫療事業走向新紀元。