注射低分子肝素致血小板減少的不良反應1例并用藥分析

慕佳冶，于 倩，朱 昆

(吉林大學中日聯誼醫院 藥學部，吉林 長春130033)

肝素及低分子肝素是目前臨床廣泛應用的抗凝藥物，已在冠脈介入術圍手術期及靜脈血栓治療中常規使用。但使用肝素和低分子肝素治療過程中，可能引起血小板計數降低(下降≥先前值的50%或新發血小板計數減少<150×109/L)，稱為肝素誘導的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)。本文通過對1 例PCI術后伴下肢靜脈血栓患者發生HIT的藥物治療分析，進行不良反應關聯性評價，探討HIT的診斷及抗凝方案，總結臨床藥師對于此類患者藥學監護要點。

1 臨床資料

患者男性58歲，因“發作性心前區疼痛10余年，持續胸痛4小時”入院。既往于10年前行冠脈造影于RCA近中段預擴后植入藥物支架2枚。術后間斷服用阿司匹林、氯吡格雷、瑞舒伐他汀等藥物對癥治療，偶感胸痛。否認高血壓、糖尿病病史。入院冠脈造影示：LCX全程極重度鈣化，100%閉塞，LAD全程極重度鈣化，近、中段70%-80%狹窄長病變。RCA中段支架及支架外70%-80%再狹窄，TIMI 3級。PCI:植入藥物洗脫球囊支架4枚。術后抗凝應用依諾肝素皮下注射3天，同時抗血小斑聚集、穩定斑塊等常規治療，癥狀緩解出院。患者出院3 d因右下肢水腫持續加重，再次入院完善檢查，下肢動靜脈彩超提示：雙下肢動脈硬化樣改變伴斑塊形成，右側股總靜脈及股淺靜脈內低回聲考慮血栓形成。入院診斷：(1)右下肢深靜脈血栓形成；(2)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(①不穩定型心絞痛;②冠狀動脈支架植入術后)。患者第一次入院PCI術后藥物治療：依諾肝素鈉40 mg皮下注射 2/日共3天，阿司匹林、氯吡格雷、琥珀酸美托洛爾緩釋片、瑞舒伐他汀鈣片長期服用。患者再次入院，第1 d化驗結果回報：D二聚體 [D-dimer]1.96 mg/L；活化部分凝血活酶時間 [APTT]42.2 s；纖維蛋白原 [FIB]4.41 g/L；超敏C反應蛋白測定 [hCRP]3.9 mg/L；血小板計數[PLT]165×109/L，給予抗凝治療，達肝素鈉注射液 6500iu 皮下注射 2/日；入院第2 d ，血常規結果示PLT 105×109/L，腎功能正常。第3 d 患者自述下肢疼痛未緩解，血常規結果示PLT 50×109/L，停用達肝素鈉注射液，行下肢血管超聲檢查結果同前，藥師建議改用磺達肝癸鈉2.5mgih qd抗凝同時停用阿司匹林，繼續應用氯吡格雷。第4 d 患者一般情況尚可，無嘔血、黑便，無皮膚瘀斑瘀點，無鼻衄、牙齦出血等，血常規結果示PLT 40×109/L。第5 d血常規結果示PLT 66×109/L，第8 d停用磺達肝癸鈉加用利伐沙班，PLT 89×109/L，第11日患者下肢腫脹緩解，血常規結果示PLT 137×109/L，DSA下行右下肢順行性靜脈造影提示：股淺、股總靜脈血栓已完全再通，血流充盈良好，髂外靜脈狹窄考慮為血腫外壓所致。第13日，血小板計數 155 ×109/L，凝血酶原時間14.5 s，D-二聚體0.45 mg/ L，病情緩解出院。出院繼續堅持口服抗凝、抗血小板藥物治療：利伐沙班片 20 mg 1/日；阿司匹林100 mg 1/日；氯吡格雷75 mg 1/日。

2 討論

2.1 ADR關聯性評價

根據國家ADR中心制定的關聯性評價標準，入院第1 d檢測血小板計數正常，無感染指征，查體未見其他臟器功能異常，首先排除引起血小板降低的疾病因素。患者既往使用了阿司匹林及氯吡格雷，也可引起血小板減少，但是這兩種藥物引起的血小板減少起病緩慢，常在用藥一段時間后發生，血小板減少程度較輕，且患者既往曾間斷使用阿司匹林和氯吡格雷，均未出現血小板異常情況，故排除其他藥物引起的血小板減少。本次入院低分子肝素鈉共使用2天，使用期間血小板計數持續減少，由初始165×109/L 減少至40×109/L，于停藥后7 d 逐步恢復正常，關聯性評價結果為“很可能”。

2.2 HIT相關性評估

HIT 的診斷主要依靠臨床癥狀和實驗室檢查結果，HIT 抗體檢測可進一步明確診斷，但該患者院內不具有相關實驗室抗體檢測條件。因此選用臨床診斷方法。目前臨床診斷使用最多的是 4Ts 評分法，根據評分診斷 HIT 嚴重程度，6-8 分為高度，4-5 分為中度，0-3 分為低度，若4Ts評分為中等或高度可能性，可結合臨床做出HIT的推定診斷。該患者在第一次入院行PCI，術后應用低分子肝素共3日，3天后患者再入院后檢測血小板計數正常，使用低分子肝素1日即發生血小板進行性下降(由165×109/L 降至40×109/L)，患者期間基本排除疾病因素及可能的藥物因素，得到為6分高度可能性。

HIT分為兩種類型，HIT Ⅰ型和HIT Ⅱ型。HIT Ⅰ型是一種血小板計數輕度、短暫的下降，其機制可能是由于肝素對血小板的直接作用(如通過引起非免疫介導的血小板聚集)。通常發生在肝素暴露的最初2日內，血小板計數最低值通常大于100×109/L左右，繼續使用肝素，血小板計數通常恢復正常。HIT Ⅱ型是一種由抗PF4-肝素復合物的抗體引起的綜合征(heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis，HITT)，應用肝素后產生抗體Ig，與Fc受體結合，激活血小板使之聚集，血液呈高凝狀態，終致血栓形成，通常血小板下降>50%，血小板計數通常<100×109/L，據國外報道平均為(50-80)×109/L[2]，這一現象會持續存在直到肝素被消除并用另一種抗凝劑代替肝素。實驗室檢查可檢測肝素依賴性血小板抗體陽性。雖然患者未進行PF4抗體檢測，但根據其他數據推斷該患者為HIT Ⅱ型。

2.3 HIT的抗凝治療藥物選擇

HIT患者由于伴隨的血栓形成風險，以及患者初始疾病，而需要持續抗凝治療，根據2013 ASH臨床實踐指南：成人疑似HIT的評估與管理[1]，臨床診斷為HIT的患者，停用肝素后推薦應用非肝素類抗凝劑(如達肝素鈉，阿加曲班、比伐盧丁、磺達肝癸及新型口服抗凝藥)立即開始抗凝治療。所用抗凝藥物的具體種類取決于藥物可用性及醫療機構。該患者檢測肝腎功能未見異常，臨床藥師向醫生建議使用磺達肝癸鈉進行初始替代抗凝治療。磺達肝癸鈉是人工合成的戊聚糖鈉甲基衍生物，活化因子 X 選擇性抑制劑，能選擇性結合于抗凝血酶Ⅲ，增強對 Xa 因子的中和活性，能有效阻斷凝血級聯反應，抑制凝血栓形成[2，5]。

對于患者此次右側深靜脈血栓抗凝治療，根據2016 ACCP指南：靜脈血栓栓塞癥抗血栓治療指南[6]推薦腿部DVT或PE且無癌癥的患者，長期(3個月)抗凝治療，推薦達比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班，優于維生素K拮抗劑(VKA)(均為2B級)。未接受達比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班治療者，建議維生素K拮抗劑，優于低分子肝素(LMWH)(2C級)。目前本院可使用的治療深靜脈血栓的新型口服抗凝藥為利伐沙班，那么患者發生HIT，停用低分子肝素后，可否直接選用利伐沙班進行抗凝。雖然從理論上新型口服抗凝劑可有效治療HIT確診患者，但是在超適應癥情況下使用這些藥物的臨床經驗較少，臨床證據不足，因此在臨床治療中，往往不首選新型口服抗凝藥治療。同時有研究表明利伐沙班導致胃腸道出血的風險較高，且利伐沙班與血漿蛋白結合率高，一旦發生出血無法透析清除，且無特異性拮抗劑[7]。同時臨床藥師建議：由于患者血小板降低至50×109/L，低分子肝素鈉皮下注射半衰期3-4 h，發生HIT停藥后，血小板回升時間一般為24-48 h[8]，此時該藥停用尚不足24 h，血小板存可能繼續降低。而患者 PCI術后常規服用阿司匹林和氯吡格雷進行雙抗治療，雙抗治療可增加胃腸道出血的發生率，尤其在血小板計數降低的時機，研究報道[9]氯吡格雷的胃部不適或胃腸道出血的不良反應發生率略低優于阿司匹林，為降低胃腸道出血的風險，因此暫停阿司匹林，繼續使用氯吡格雷抗血小板聚集，預防支架內血栓形成。

整個住院期間嚴密監測患者是否有出血癥狀、體征及凝血功能，未發生出血事件。入院第3 d停用低分子肝素；第5 d血小板計數開始上升；第8 d患者狀態平穩，血小板逐步回升，停用磺達肝癸鈉，改用口服利伐沙班，口服制劑有助于提高患者出院后長期抗凝用藥的依從性；第11日血常規結果示PLT 137×109/L，DSA下行右下肢順行性靜脈造影提示：股淺、股總靜脈血栓已完全再通，血流充盈良好，髂外靜脈狹窄考慮為血腫外壓所致；第13日血小板計數 155×109/L，凝血酶原時間14.5s，D-二聚體0.45 mg/L，病情緩解出院。

2.4 藥學監護及用藥指導

該患者PCI術后，右下肢靜脈血栓形成，入院使用低分子肝素抗凝治療，發生HIT，由于HIT患者常伴隨血栓形成的風險，同時患者自身的靜脈血栓需要抗凝治療，因此臨床藥師將藥學監護重點放在抗凝方案的調整上。藥師特別提醒醫生，對于Ⅱ型 HIT 患者輸注血小板是禁忌，可增加血栓風險。此外，對于磺達肝癸鈉及利伐沙班之間的抗凝轉換，藥師建議應于下次注射磺達肝癸鈉時開始利伐沙班治療[10]。同時根據HAS-BLED評分系統評估患者的出血風險，為低風險，雖然HAS-BLED評分系統尚未在VTE患者中進行驗證，仍具有一定臨床參考價值，結合患者臨床情況，臨床藥師建議患者采用氯吡格雷加阿司匹林抗血小板，利伐沙班抗凝一個月的方案，一個月后復查靜脈彩超及右腹股溝彩超，制定下一步治療方案。同時提醒患者如有皮膚瘀斑瘀點、鼻衄、牙齦出血、尿隱血、大便隱血等出血癥狀時應及時告知醫生就診，以便給予相應的處理措施。定期復查血常規、凝血項；有出血傾向即刻停藥。如果發生漏服利伐沙班，應立即服用利伐沙班，之后應依照醫囑繼續接受1 次/d 給藥。不應為了彌補漏服的劑量而在一日之內將劑量加倍[11]，此期間增加其他藥物使用時要及時告知醫師或藥師；若需要其他有創操作治療需告知醫生目前正在服用利伐沙班。