促甲狀腺激素對靶器官損傷及其機制的研究進展

促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)是腺垂體分泌的一種促激素，作用于甲狀腺以促進甲狀腺的生長與其分泌功能。TSH在甲狀腺功能減退癥(簡稱甲減)及亞臨床甲狀腺功能減退癥(簡稱亞甲減)中分泌增多，越來越多的研究顯示TSH對人體的危害不容忽視，高水平TSH(包括正常范圍高水平TSH)與靶器官的損傷及其機制可能存在相關性，對TSH的研究成為近年的研究熱點。

1 TSH對靶器官的損傷

1.1 TSH與冠心病 眾多研究表明甲狀腺功能減退癥以及亞臨床甲狀腺功能減退癥與冠狀動脈性心臟病(簡稱冠心病)的發生發展密切相關。一項薈萃分析表明，亞臨床甲狀腺功能減退癥與冠心病風險相關，且對亞甲減病人隨訪發現心血管事件死亡率顯著增高[1]。并且平均隨訪7年后發現，對于70歲及以下亞甲減人群，給予左甲狀腺素治療后缺血性心臟病罹患率低于未治療人群[2]。甚至在TSH正常水平高值，心血管死亡率高于TSH正常水平中值人群[3]。但也有研究發現亞甲減女性人群中，TSH高水平并不是心血管事件的獨立危險因素[4]。

1.2 TSH與充血性心力衰竭 目前關于TSH與心力衰竭的研究越來越多。 研究發現，TSH與心臟舒張功能密切相關，輕度亞甲減以及重度亞甲減E峰流速明顯低于正常組，且二尖瓣舒張早期血流峰值(E)與TSH成反比[5]。一項前瞻性研究報道，亞甲減病人室間隔厚度大于正常人群，并且在給予低劑量L-甲狀腺素后E/二尖瓣舒張晚期血流峰值(A)比值顯著增高，而室間隔厚度顯著降低，充分說明激素替代治療可改善心室舒張功能[6]。《ACCF/AHA心力衰竭指南》中推薦心力衰竭病人應常規篩查血清TSH水平。TSH可能造成心室重構并影響左心室舒張功能，從而導致心力衰竭。

1.3 TSH與腦卒中 TSH與血脂、血糖、血壓、血管內皮功能等均有關聯，因此推測TSH在腦卒中發生發展中可能起到一定作用，但有研究并未發現TSH與腦卒中發病風險之間存在關聯[5-6]。而關于TSH對腦卒中預后的影響研究中，結論各不相同。有研究發現卒中后疲勞組TSH水平明顯高于對照組[7]。而多數學者研究發現腦卒中預后良好組TSH水平高于預后不良組，其機制可能為高水平TSH可能通過降低代謝，提高腦組織缺血耐受性從而更加有助于腦卒中后功能恢復[8]。在TSH處于正常范圍內時，腦卒中預后則隨年齡的變化而與TSH水平呈現出不同的曲線[9]。關于TSH對腦卒中發病風險以及預后的影響仍需進一步研究。

1.4 TSH與脂肪肝 脂肪肝的發病風險與機體代謝密切相關，而甲狀腺激素是調節機體代謝的一類重要激素。一項Meta分析納入了囊括25 754例病人的5項研究，顯示非酒精性脂肪肝病人的TSH水平顯著高于正常對照組，并且無論甲狀腺功能是否正常以及各個年齡階段人群，TSH水平升高均與非酒精性脂肪肝風險相關。這項分析還發現，非酒精性脂肪肝的發生可能與總三碘甲狀腺原氨酸(TT3)或總甲狀腺素(TT4)無關。這些發現支持TSH獨立于甲狀腺激素在非酒精性脂肪肝的發生發展中的核心作用。而一項在中老年人群中開展的研究并未發現TSH與脂肪肝之間的關系，但是亞甲減組脂肪肝患病率高于對照組[10]。

2 TSH對靶器官的損傷機制

2.1 TSH與血脂 亞甲減會導致脂代謝紊亂已成為國際共識。并且已有研究表明TSH是血脂代謝異常的獨立危險因素。大多數研究表明TSH會引起血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平升高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平降低[11-12]。即使在正常人群中，TSH水平仍與總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇水平顯著正相關，且與代謝綜合征患病率顯著正相關[13]。有研究發現TSH和三酰甘油水平呈正相關[14]，即使TSH在正常參考范圍內，此關系仍然成立[15]。但是也曾有研究報道過高水平的TSH反而促進了LDL-C的上升以及HDL-C的下降。故TSH與脂代謝的關系仍有待進一步明確。

脂代謝異常是心腦血管疾病的主要危險因素之一。肝細胞內三酰甘油的異常累積又是脂肪肝形成的重要原因。因而推測TSH可能造成脂代謝紊亂導致靶器官損傷。然而，TSH與血脂紊亂之間作用機制尚不清楚。TSH通過與促甲狀腺激素受體(TSHR)的高度特異性相互作用發揮其功能。近年來有研究發現TSHR主要在甲狀腺濾泡細胞膜上表達，但在大量甲狀腺外組織和細胞中仍有不同程度的表達，如肝、腎、骨、脂肪組織和成纖維細胞[16-17]。因而推測TSH可能通過與肝細胞TSHR結合來改變脂代謝，增加三酰甘油含量促進肝臟脂肪變性。TSH誘導的脂代謝改變的機制可能是：①TSH可通過cAMP/PKA/CREB通路提高膽固醇合成限速酶HMGCR的表達及活性，直接調控肝臟膽固醇的合成；②TSH可通過下調SREBP-2/HNF-4a/膽固醇轉化限速酶CYP7A1活性直接調控膽固醇轉化；③TSH與其受體TSHR結合，然后通過cAMP/PKA調節AMPK以改變其對PPARγ信號傳導通路的抑制作用觸發肝臟SREBP-1c活性，這進一步增加了與脂肪生成相關的基因表達[18-19]；④TSH還可通過上調三酰甘油合成的限速酶GPAT3的活性，從而增加肝臟三酰甘油的合成。

2.2 TSH與脂肪因子 脂肪組織具有內分泌功能，可分泌多種脂肪因子，如：瘦素、脂聯素、網膜素、內脂素等[20]。瘦素和脂聯素是由脂肪組織完全分泌的，與甲狀腺激素一起發揮內分泌功能。瘦素由肥胖基因(ob)編碼的抑脂激素[21-22]，與肥胖、胰島素抵抗和血脂異常密切相關，并且參與炎癥反應，誘導氧化應激，加強血小板聚集，誘發血栓形成，從而加劇動脈粥樣硬化[23]。脂聯素，由apM1基因編碼的具有脂肪細胞特異性的蛋白質，具有抗炎、抗動脈粥樣硬化、抗胰島素抵抗等作用[24]。有研究發現甲減病人血清瘦素水平在糾正甲減狀況后明顯降低[25]。也有研究顯示TSH與瘦素無顯著相關性[26]。而TSH與脂聯素之間的關系也有不同觀點。一項囊括了甲狀腺功能亢進癥、甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能正常病人的研究發現，3組病人血清脂聯素水平比較差異無統計學意義，但脂聯素水平與體質指數(BMI)、胰島素抵抗指數呈負相關[27]。

TSH與脂肪因子之間的作用機制目前尚未明確。近年來研究發現TSHR存在于脂肪組織中[16-17]，因而推測TSH有可能通過TSHR作用于脂肪細胞，從而改變脂肪細胞分泌功能，例如瘦素、脂聯素對靶器官造成損傷。

2.3 TSH與血壓 目前TSH與血壓的關系尚不清楚。在亞甲減組、甲減組病人隱匿性高血壓與真實性高血壓患病率均較正常組明顯升高，且發現在經過甲狀腺素治療后血壓較前明顯改善[28]。但有動物性試驗在通過靜脈給藥以及腹腔給藥制造急性高血壓模型，對比前后雄性大鼠血清TSH水平并未發現明顯變化[29]。甚至有研究發現在TSH正常范圍內，TSH水平與血壓呈正相關。在德國一項納入6 435名兒童及5 918名青少年的調查中發現高水平TSH與舒張壓、收縮壓呈正相關[30]。與此相反，納入了1 534名調查者的研究表明，無論亞甲減還是甲狀腺功能正常人群，其血清TSH水平與收縮壓、舒張壓均無相關性[31]。

高血壓是心腦血管疾病的危險因素之一，與冠心病、心力衰竭、腦卒中的發生密切相關。TSH與血壓之間的作用機制尚不明確。有研究發現TSH可直接作用于腎臟，與入球小動脈血管阻力呈顯著正相關，而與腎血流量、腎小球濾過率呈顯著負相關[32]，從而推測TSH作用于腎小球改變腎小球血管壓力導致水鈉潴留，引起血壓改變。此外，TSH能夠改變脂肪細胞分泌，參與炎癥反應，損傷血管內皮細胞功能，引起血壓變化。TSH還與血脂、血糖、動脈粥樣硬化密切相關，這些都可能與高血壓的發生相關。TSH與血壓之間的作用機制仍需進一步研究。

2.4 TSH與尿酸 近年來有研究顯示在甲狀腺功能減退癥病人中血尿酸與TSH水平呈正相關[33]。而一項納入778例的研究分析顯示隨著TSH的升高，血尿酸水平先減后增，而切點為TSH 2.0 μIU/L時。關于TSH與血尿酸水平的關系還需進一步研究。目前較明確的是在甲減或亞甲減病人中血尿酸水平隨TSH水平的升高而升高。

中國血脂異常調查的流行病學資料顯示，血尿酸與冠心病患病率呈正相關，甚至在女性中還發現血尿酸與心力衰竭發病率也呈正相關，血尿酸水平與冠心病及心力衰竭患病率獨立正相關。此外，尿酸水平還與非酒精性脂肪肝、胰島素抵抗密切相關，而TSH與血尿酸之間的作用機制尚不明確，可能為升高的TSH影響腎臟功能導致腎臟排泄尿酸功能下降。

2.5 TSH與動脈粥樣硬化 TSH能夠增加頸動脈內膜中層厚度與動脈粥樣硬化斑塊發生率。一項研究證實TSH水平與總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、非對稱二甲精氨酸、頸動脈內膜中層厚度、血栓素B2呈正相關，與一氧化氮(NO)呈負相關，且在經激素替代治療后，總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、非對稱二甲精氨酸、頸動脈內膜中層厚度、血栓素B2水平下降，NO水平升高[34]。其他研究也得出了相似結論[35]。由此可知，TSH與動脈粥樣硬化關系密切。

脂代謝紊亂是動脈粥樣硬化的危險因素。TSH與血脂代謝密切相關，因此可推斷TSH通過改變脂代謝導致動脈粥樣硬化。其次，動脈粥樣硬化的最初病理改變為血管內皮功能障礙。已有研究證實TSH是頸動脈內膜中層厚度及NO的獨立影響因素[34]。TSH還可通過造成血管內皮細胞合成和分泌NO、前列環素、內皮素等失衡導致血管病變。近來有研究發現TSH可通過激活ERK和核轉錄因子-κB(NF-κB)通路，引起巨噬細胞炎癥反應，加重氧化應激引起血管內皮功能障礙，引起CypD乙酰化異常，導致內皮細胞線粒體應激，最終促進動脈粥樣硬化發生。此外，TSH還可能作用于脂肪細胞導致網膜素-1、瘦素、脂聯素分泌改變，誘導氧化應激，加重炎癥反應，從而導致動脈粥樣硬化。

3 展 望

有研究顯示2011年我國亞甲減患病率高達19.92%，而亞甲減通常僅有輕微癥狀或無癥狀，極易被忽視，亞甲減的知曉率僅為0.03%，可見未被發現亞甲減罹患人數之高。TSHR不僅存在于甲狀腺濾泡膜上，而且存在于肝、腎、骨、脂肪組織等甲狀腺外組織。因此亞甲減雖然其癥狀輕微，但是其引起的一系列內分泌激素變化以及對靶器官的損害嚴重。JAMA報告稱，TSH升高是心血管疾病及心血管相關死亡的獨立危險因素。TSH對機體靶器官的損傷及其機制仍需進一步研究。