試論外感病邪與冠心病之間的關聯

高嘉良段 練王 輝王 階

冠心病歸屬于胸痹、心痛的范疇，除氣滯、血瘀、痰濁等內傷因素[1]，外感病邪(如：寒邪、風邪、濕邪、溫熱之邪)對胸痹的發生也起著關鍵作用。現代研究發現多種病原體的感染可直接或間接地參與冠狀動脈粥樣硬化的過程。《中國心血管病報告2017》[2]中指出中國心血管疾病(Chinese cardiovascular disease，CVD)現患人數 2.9 億，其中冠心病病人1 100萬人。除傳統的冠心病發病高危因素如吸煙、高血壓、高血脂、糖尿病等外，有研究發現，感染因素同樣干預冠心病的發病[3]。現代醫學的感染過程與傳統醫學認為的外感病邪侵襲機體的過程有相似之處，都應引起重視。

1 外感病邪對胸痹的影響

外感病最早在《素問·熱論》中記載：“今夫熱病者，皆傷寒之類也”，認為傷寒是熱病的總稱。《傷寒論》則將外感病邪進一步總結為六淫之邪：風、寒、暑、濕、燥、火。清·吳又可在《瘟疫論》中提出“戾氣學說”，對外感病的分類進行了補充。有學者對外感病因中的證候要素進行了提取[4]。現對與胸痹相關的外感病邪進行總結論述如下。

1.1 寒邪 《素問·舉痛論》中提到外感寒邪可通過侵入背腧脈進而使心臟牽引作痛，然寒邪也可直中臟腑。《金匱要略》曰：“風寒積聚心臟……其人苦病心如啖蒜狀……譬如蠱注”，強調了寒邪入心，心痛徹背。《諸病源候論》將寒邪內入稱為“寒注”，“注者”即“住也”，可出現心腹痛、嘔沫、爪青的癥狀，文中曰心痛“至冬則劇”，這與寒冷可興奮交感神經[5]、加快心率及增加血漿黏稠度[6]、改變血液流變學指標有關。寒邪在外宜散，入心宜溫通心陽，如《金匱要略·胸痹心痛短氣病篇》中，提出了基礎方——瓜蔞薤白白酒湯；同時提出了可治療“連年積冷，冷沖上氣”所致心痛的九痛丸。另外，“諸寒收引，皆屬于腎”，研究證實可用補腎法治療胸痹，如名老中醫劉志明的“滋腎活血方”及陳可冀院士的“兩補”的治療方法均效果顯著[7]。

1.2 風邪 風邪數變，走竄善行，脈絡受風而滯阻，入里可致心痛，痛及后背，進展迅速。唐·孫思邈《千金翼方》曰：“風邪入心，心痛達背，背痛達心，前后心痛”。風邪既稱為百病之長，又稱為百病之始，易與它邪兼夾致病，如風邪與寒邪、濕邪合而為痹，若客于心則為心痹，《素問·痹論》曰：“心痹者，脈不通，煩則心下鼓，暴上氣而喘”，可出現喘氣、心下脹滿等癥狀。治療胸痹、心痛時可酌情加用辛散行氣祛風的藥物以加強療效，國醫大師張志遠擅長使用風藥治療胸痹，如創驗效方羌威合劑等[8]，藥物研究表明祛風解表藥如羌活、防風等，具有擴管血管、改善循環、抗炎、抗血栓的作用，可延緩冠心病病情進展[9]。

1.3 濕邪 清·張璐《張氏醫通》總結外感濕邪的誘因“或山嵐瘴氣、或天雨濕蒸、或遠行涉水、或久臥濕地”。濕邪可直接影響心痛的發生，《素問·至真要大論》曰：“濕淫所勝……民病積飲，心痛，耳聾”，濕邪偏盛時，濕聚成飲，機體可出現心痛并伴隨耳聾的癥狀；濕邪可傷及脾臟，脾旺則感于心，二者不僅可以通過經脈循行相互聯系，《圣濟總錄·心痛門》中提出的“脾虛受病，氣上乘心，故其為痛特甚”從五行相克相侮的規律也揭示了這個道理。對于濕滯心脈所致胸痹，國醫大師路志正提出以“宣、化、滲”為治療原則、分別從上、中、下三焦祛除濕邪的方法，這為我們開拓了治療思路[10]。

1.4 溫熱之邪 溫邪可逆傳擾及心神，心神不安則可發為心悸。《溫熱論》曰；“溫邪上受，首先犯肺，逆傳心包”。同時溫邪“化熱最速”，易化生火熱之邪。《素問·刺熱論》云：“心熱病者，先不樂……熱爭則卒心痛”，心在志為喜，熱邪先影響情志，當火熱之邪過盛時，熱爭氣逆，則可發為心痛。火熱極則為毒，治療時可適量配伍清熱解毒的藥物[11]，防止火熱之邪過甚、氣血陰陽俱傷等危急重癥的發生。溫熱之邪所致溫病被認為是多類傳染病的總稱，如流感、水痘等。以流感為例，研究顯示，急性心肌梗死病人死亡的高峰期與流感的爆發情況相一致[12]；而在對肺炎使用大環內酯類藥物的抗感染治療后，心血管不良事件的發生率較前降低，這也是清熱解毒理論的應用[13]。

2 感染對冠心病的影響

致病菌感染影響冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成的各個階段[14]，途徑如下： 慢性炎癥反應[15]所致內皮損傷、功能障礙；促進血小板聚集、影響血栓形成、導致血管管腔狹窄；影響與冠心病相關的代謝因素如：血脂、血糖、血壓等。目前更多學者傾向性認為，這個過程是多種微生物的共同作用[16]，即病原體負荷或感染負荷，而非單一致病菌的作用[17]，現就相關病原體的作用機制進行分類論述如下。

2.1 病毒類感染 有研究顯示巨細胞病毒(cytomegalovirus ，CMV，皰疹病毒組DNA病毒)的抗原抗體反應是長期免疫應答的標志[18]，該病毒的活化與高敏C反應蛋白(hs-CRP)水平呈正相關[19]，這種聯系較早出現在器官移植后的排異反應中。一項納入了12項研究的Meta分析顯示，對790萬帶狀皰疹或攜帶帶狀皰疹病毒的病人進行了28年的追蹤調查，發現帶狀皰疹病毒感染可侵犯血管內皮細胞及平滑肌細胞，影響全身炎癥、引起血流動力學變化[20]，并且水痘帶狀皰疹病毒可以直接從神經元遷移到冠狀動脈系統，進而引起局部炎癥反應、阻塞血管，導致冠狀動脈缺血[21]，加速動脈粥樣硬化。

除CMV外，艾滋病即獲得性免疫缺陷綜合征(HIV)病毒感染也與冠心病發病緊密相關，一項關于189例艾滋病病人及26 142例非艾滋病病人的調查研究顯示，HIV病人在接受核苷類似物和蛋白酶抑制劑治療中會出現代謝因素[22](血脂、血壓、血糖等)異常的比例升高，急性心肌梗死發生的比率也出現升高。其作用機制[23]與病毒直接浸潤內皮細胞或病毒間交叉感染引起的血小板聚集、抑制纖維蛋白溶解、內皮功能障礙、動脈炎癥有關，因此可增加患心血管疾病的風險[24-26]。

除上述病毒種類外，流感病毒也可能通過增加血漿細胞因子、降低高密度脂蛋白水平等影響粥樣硬化的進程；肝炎病毒系列可能對粥樣硬化的過程也有影響。是否還存在其他與冠心病發病相關的病原體仍需進一步的研究來證實。

2.2 細菌、衣原體類感染 早在1995年，有學者發現：幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，Hp)與肺炎衣原體的感染可提高冠心病的發病率[27]。研究證實其作用機制如下：Hp感染可增加胃液pH值，降低抗壞血酸水平[28]，導致葉酸吸收減少，阻礙甲巰氨酸合成酶反應，增加血液中同型半胱氨酸濃度，可直接損傷血管內皮細胞；同時會導致血脂代謝受損，出現高密度脂蛋白數量的下降[29]、低密度脂蛋白及總膽固醇水平的升高[30]；Hp感染同時可影響腸胃糖類吸收，以及相關代謝激素(胃泌素、生長激素)的釋放，進而達到對血糖水平的調控。

研究顯示，血清肺炎衣原體(chlamydia pneumoniae，CPn )與人體內分子產生的分子擬態可以促進炎癥反應的產生[31]，升高炎癥標志物白介素-6(IL-6)、hs-CRP[32]及炎癥因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)[33]；同時CPn能夠引起內皮細胞衍生的可溶性因子刺激中膜平滑肌細胞的增生[34]，而心血管疾病的患病率正隨著血管壁內膜-中膜的增厚而提高[35]；并且研究顯示CPnIgA及IgG陽性病人血清三酰甘油較對照組指標水平升高，且出現高密度脂蛋白膽固醇水平的下降，這種脂質代謝的紊亂可間接促進冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成[36]。

相關研究發現，部分牙周菌病原體可存在于粥樣斑塊內部[37-38]，通過參與特定的先天免疫信號通路，升高內皮黏附分子和TNF-α水平，前者通過捕獲單核細胞[39]誘導慢性炎癥[40]，后者一方面可以促進平滑肌細胞基因轉化[41]、增加內皮細胞的通透性[42]；另一方面可以激活分泌型磷脂酶A2(Secretory phospholipase A2，sPLA2)[43]，sPLA2通過促進低密度脂蛋白轉化為S-LDL[44]，升高載脂蛋白B[45]，增加動脈壁內膜層脂蛋白結合[46]，研究發現小鼠感染牙周坦氏菌時，其血液三酰甘油及總膽固醇水平顯著升高，動物造模實驗也證實了牙周菌感染可影響血脂的代謝[47]。同時研究發現，在對2型糖尿病伴牙周炎的病人進行牙周基礎治療后，其糖化血紅蛋白水平顯著降低，血糖代謝改善明顯[48]。

2.3 腸道菌群失調 人體內的正常菌群失調及細菌移位同樣會對冠心病產生影響，如腸道菌群失調癥。腸道菌群紊亂[49]可通過影響機體的膽堿代謝、氧化應激、炎癥反應等機制直接促進動脈粥樣硬化的發展。同時，腸道菌群[50]與冠心病發病的多種高危因素有關，可通過影響脂肪、脂質代謝[51]或誘導慢性炎癥[52]等途徑完成對血脂及肥胖因素的調節。也有研究發現：腸道菌群失調可引起胰島細胞功能損傷及胰島素抵抗，導致血糖代謝功能受損[53]；同時可使多巴胺、去甲腎上腺素等血管活性激素水平下降，影響血壓的調節[54]，進而影響冠心病病程。

3 小 結

有研究對635例冠心病病人進行回顧性分析，發現冠心病病人醫院感染發生率為13.2%[55]，感染因素同時影響著冠心病的預后。數據顯示呼吸道感染[56-57]可提高老年冠心病病人心血管事件的發生率及全因死亡率。無論傳統醫學的外感病邪，還是現代醫學的感染病理論，都與冠心病發病聯系密切，這引發了我們的思考：“虛邪賊風，避之有時”，外感病邪是發病的重要外因，避免接觸是首要原則；積極防治感染，包括院內有創性操作(如：穿刺置管、引流)后的護理及抗感染，同時也要注意避免因抗生素的不當使用引起二重感染或細菌耐藥，避免因感染導致冠心病及其他心血管不良事件的發生。

中醫藥可治療外感病邪致病，也可治療與冠心病相關的病原體感染，如單味藥黃連、大黃、連翹等具有較強的抑菌作用[58]，中藥黃芩具有抗多種病毒、細菌的作用[59]，部分中藥具有改善細菌耐藥性的功能[60]。研究發現黃花蒿提取物——青蒿素除治療瘧疾的作用外，對改善心律失常也有作用[61]。如果可以通過對外感疾病及感染性疾病的早期治療實現對冠心病發病的干預，將為冠心病的預防預后提供新的思路，但這其中感染因素發揮作用的具體條件或者具體的作用靶點或者是否可以提前預防等尚未可知，有待我們更深入的研究。