安律膠囊抗心律失常作用機制的研究進展

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心律失常是心血管疾病病人猝死的主要原因之一，它可以加重原有心臟疾病的進展，并可導致病人死亡，嚴重威脅人類健康。CAST 研究顯示抗心律失常西藥在安全性方面存在問題，其毒副作用和遠期療效是困擾臨床的重要問題之一，而在我國抗心律失常藥物正逐漸向中藥傾斜[1]。我院研制的安律膠囊曾獲黑龍江省九五攻關及黑龍江省自然科學基金等項目支持，其作為抗心律失常的中藥組方，抗心律失常效果良好，臨床應用廣泛。臨床研究發現安律膠囊對多種類型的心律失常都有良好效果。現就安律膠囊的抗心律失常作用機制綜述如下。

1 藥效學機制

安律膠囊能明顯改善烏頭堿、氯化鋇、腎上腺素引發的心律失常，給藥后心律失常出現的時間推遲，持續時間縮短，表明其抗心律失常作用機制與抑制鈉電流(INa)和鈣電流(ICa)和降低腎上腺素能神經活性有關。能明顯抑制注射異丙腎上腺素(ISO)后引起的J 點下降，說明安律膠囊能改善皮下注射ISO引起的大鼠急性心肌損傷。同時，安律膠囊增加血清超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低丙二醛(MDA)水平，升高血清一氧化氮(NO)，降低內皮素(ET)水平，說明安律膠囊有清除氧自由基，促進血管舒張，抑制血管收縮的作用，表明其抗心律失常作用機制與其可對抗心肌缺血再灌注誘發的心律失常，降低缺血再灌心律失常ST 段抬高的程度有關[2]。

2 離子通道機制

安律膠囊對心肌鈉、鉀、鈣離子通道均有濃度依賴性阻滯作用，內向整流鉀通道(IK1)是參與靜息電位形成與維持的重要因素，還調節3相的緩慢復極期，其內向整流作用是維持心肌細胞動作電位平臺期的重要機制之一。減小內向整流鉀電流，降低心肌興奮性，延長動作電位時程相似于Ⅲ類抗心律失常藥阻斷延遲整流鉀電流快激活成分(Ikr)所獲得的作用。實驗結果表明安律膠囊清膏可使IK1的幅值降低，大劑量時有顯著性差異，但不具有時效關系，這是其抗心律失常的作用機制之一。瞬間外向鉀電流(Ito1)是決定動作電位早期復極化的主要電流，并影響動作電位的平臺期以及動作電位時程，藥物抑制Ito1這一外向鉀電流，導致外向鉀電流減少，從而延長了動作電位的時程，發揮抗心律失常作用。實驗結果表明安律膠囊對豚鼠心室肌細胞Ito1電流沒有影響，安律膠囊延長豚鼠心室肌的動作電位可能是抑制其他離子通道所致；鉀電流(IK)含有兩種成分，即延遲整流鉀電流的慢激活成分(Iks)和Ikr，前者為心動過速時主要復極電流，后者為心動過緩時主要復極電流。是復極3期的主要離子流，與心肌細胞動作電位時程(APD)和有效不應期(ERP)長短關系密切，是抗心律失常藥物作用的重要靶點，Ⅲ類抗心律失常藥就是通過阻斷Ikr發揮主要的抗心律失常作用。實驗結果表明安律膠囊清膏可劑量依賴性地降低IK的幅值，使電流-電壓曲線顯著下移，但不改變翻轉電壓以及曲線的形態，也不具時效關系，這是其抗心律失常的機制之一[3]。

鈉通道阻斷劑在心血管系統是作為Ⅰ類抗心律失常藥使用。抑制鈉通道可以使動作電位的幅值(APA)降低，阻滯鈉通道可提高動作電位的發生閾值，使動作電位0相除極速度減慢、動作電位的幅度減小、興奮性降低、傳導速度下降、減少遲后除極的發生、延長動作電位的有效不應期，這些作用都是Ⅰ類抗心律失常藥的作用機制。本實驗結果表明，安律膠囊對鈉通道電流具有明顯的阻滯作用，且呈劑量依賴性。使用依賴性是指開放狀態的通道越多，阻斷該通道的作用就越強。這類藥物堵塞于通道的內側上并產生阻斷作用，那么心率越快，藥物經通道進入細胞的機會就越多，因此這類藥物可用于快速型心律失常的治療。藥物作用于通道的頻率依賴性和使用依賴性的機制是相同的。其本質都是指其對通道在單位時間內開關次數的影響。當刺激頻率越大時，單位時間通道開放和關閉的次數越多，致藥物與鈉通道受體作用位點結合的概率增加，從而使鈉通道恢復到靜息態進入到激活態的量減少，這說明刺激頻率增大，藥物對鈉通道的阻滯作用加強。本實驗中在5 Hz或10 Hz的條件下，無安律膠囊存在時，第1次、第5次、第10次系列脈沖刺激對鈉電流的幅值無明顯影響。當加入200 μg/L安律膠囊清膏，給予上述條件的刺激時，隨刺激頻率的增加，鈉電流峰值幅度明顯降低，在10 Hz條件下、第10次系列脈沖刺激時，藥物對INa的使用依賴性阻滯更為明顯，表明安律膠囊對鈉通道的作用具有一定的使用依賴性[4]。

鈣電流與形成動作電位平臺期以及興奮-收縮藕聯方面有重大的相關性，所以能夠使細胞中Ca2+濃度產生變化的因素也可以使心肌的收縮性產生相應的變化。L型鈣通道(ICa-L)開放頻率高、開放時間長、電導大的生理特點，使其相對于其他類型鈣通道而言，在心律失常形成過程的地位更為重要。我們的前期研究表明，安律膠囊能夠清除氧自由基，促進血管舒張，抑制血管收縮，并對鈉通道、鉀通道具有明顯的阻滯作用。實驗結果顯示該藥能夠阻滯經L型鈣通道的Ca2+內流，即對ICa-L也顯示出明顯的阻滯作用，并具有劑量依賴性及一定的時間依賴性，這與Ⅳ類抗心律失常藥鈣通道阻滯劑的作用機制相似，證實了該藥具有多離子通道多靶點抗心律失常的作用，對ICa-L的阻滯作用是其中機制之一。

3 中醫學機制

經過多年臨床實踐發現，痰濁瘀血是心律失常的主要致病因素和重要病理產物。痰稟膠著之質，痰濁阻絡，血流滯緩，留而成瘀；瘀有堅結之性，瘀血可至氣機不暢，痰濁內生。痰濁瘀血既可相互轉化，又可相互為病，無論何者為先，終成痰瘀互結之勢，痹阻于心脈，心失所養故而發病，基于以上理論，應用安律膠囊進行了臨床觀察，其藥物組成為青礞石、紅花、川芎、郁金、延胡索、苦參、羌活、甘松等，安律膠囊治療痰濁血瘀型冠心病室性早搏有顯著的療效，可以改善病人的臨床癥狀和體征，改善病人24 h動態心電圖，降低室性早搏發作頻率，治療前后安全性指標無異常改變，表明安律膠囊臨床應用安全[5]。

4 小結與展望

研究結果表明，安律膠囊能縮短心室肌細胞APA，降低心肌細胞的興奮性，具有抑制Na+通道的作用；能延長心室肌細胞APD90，具有抑制延遲整流鉀電流的作用。可劑量依賴性地阻滯鈉電流且具有一定的使用依賴性和時間依賴性。對IK1有一定的阻滯作用且可劑量依賴性的阻滯Ik，但不具有時間依賴性，對Ito1無阻滯作用。對ICa-L的阻滯作用具有一定的劑量依賴性，但不具有時間依賴性，對T型鈣離子通道(ICa-T)無明顯的阻滯作用及時間依賴性。

中醫藥學是我國獨具特色的傳統醫學，防治心律失常的中藥屬于天然的植物藥，臟器毒性作用較低，較少發生致心律失常作用，有著一定的優勢。在下一步工作中，通過深入研究中藥復方制劑安律膠囊對心肌細胞多種離子通道電流的調節作用、對多種離子通道基因調控方式以及對亞細胞結構的作用影響，進一步明確該藥抗心律失常的作用靶點，從細胞分子生物學水平闡釋和驗證其配伍規律和意義，將為豐富中醫藥抗心律失常的機制邁出可喜的一步。