多原發(fā)惡性腫瘤臨床特點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

陳學(xué)燕，李利亞

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京 100029）

多原發(fā)惡性腫瘤 （multiple primary malignant neoplasms，MPMNs）指同一患者體內(nèi)一個(gè)或者多個(gè)器官、組織同時(shí)或先后發(fā)生2 種或2 種以上的原發(fā)惡性腫瘤，又稱(chēng)為多原發(fā)癌、重復(fù)癌等。 隨著惡性腫瘤診療水平的提高及患者生存期的延長(zhǎng)，MPMNs 的臨床報(bào)道日益增多，嚴(yán)重影響患者的生存及生活質(zhì)量。 MPMNs 在臨床診療中容易被誤診為惡性腫瘤的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移而影響治療方案的選擇及延誤最佳的診療時(shí)機(jī)。 警惕MPMNs 的可能性及加強(qiáng)鑒別診療并制定最佳的治療計(jì)劃是十分有必要的。本文通過(guò)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)MPMNs 的臨床研究進(jìn)行綜合分析，探討其診斷、病因、好發(fā)部位、臨床治療及預(yù)后等，以期為臨床惡性腫瘤診療提供參考。

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

MPMNs 的診斷在國(guó)際上存在諸多分歧，最早診斷標(biāo)準(zhǔn)于1932 年由Warren 提出和Gates 修改：每種腫瘤須經(jīng)組織細(xì)胞學(xué)證實(shí)為惡性腫瘤并有其獨(dú)特的病理形態(tài)；必須排除互相轉(zhuǎn)移的可能性；腫瘤發(fā)生在不同部位，兩者不相互連續(xù)。但臨床工作中會(huì)發(fā)現(xiàn)在同一器官的不同部位或同一部位但病理證實(shí)為不同病理形態(tài)的腫瘤，針對(duì)這類(lèi)腫瘤有學(xué)者認(rèn)為也應(yīng)該屬于多原發(fā)癌 （multiple primary cancers，MPCs）的范疇。 還有學(xué)者認(rèn)為即使原發(fā)灶切除盡凈，若緊鄰上皮接受了同樣的致癌因子刺激而發(fā)生癌變，原癌灶還可出現(xiàn)新原發(fā)癌，所以不能將部位各異列為診斷的絕對(duì)標(biāo)誰(shuí)。 2005 年，國(guó)際工作組在以上標(biāo)準(zhǔn)增加了如果發(fā)生在相同器官或在成對(duì)器官中組織來(lái)源相同，則不屬于多原發(fā)癌。 Moertel 根據(jù)MPCs 出現(xiàn)的時(shí)間順序不同，將其分為同時(shí)性和異時(shí)性多原發(fā)癌，≥2 種的惡性腫瘤先后發(fā)生的時(shí)間間隔≤6 個(gè)月為同時(shí)性原發(fā)癌 （synchronous carcinoma，SC）；>6 個(gè) 月 的 則 為 異 時(shí) 性 原 發(fā) 癌（metachronous carcinoma，MC）。

2 發(fā)病時(shí)間

受時(shí)間、地域、環(huán)境因素、診療水平等的影響，關(guān)于MPMNs 的發(fā)病率及第一原發(fā)癌與重復(fù)癌的間隔時(shí)間報(bào)道不一。 第一原發(fā)癌和重復(fù)癌的間距為2 個(gè)月～45 年不等。其中重復(fù)癌的發(fā)病高峰集中于第一原發(fā)癌5～10 年內(nèi)[1，2]。Amer[3]的研究顯示腫瘤的好發(fā)年齡為60～69 歲。 其他大量臨床回顧性研究也指出70 歲左右是MPMNs 的高發(fā)人群，該年齡段的腫瘤患者應(yīng)警惕多原發(fā)腫瘤的存在。

3 發(fā)病部位

多原發(fā)癌因致病因素、地域、種族、性別、年齡等的不同而呈現(xiàn)出不同的規(guī)律，好發(fā)部位也各異。 研究[4，5]報(bào)道，胃、大腸、食管、乳腺、呼吸系統(tǒng)是多原發(fā)癌常見(jiàn)的好發(fā)部位。 Naik[6]對(duì)印度馬爾瓦地區(qū)的MPMNS 患者統(tǒng)計(jì)指出，頭頸部及乳腺惡性腫瘤患者中重復(fù)癌的發(fā)病率最高，第二原發(fā)癌以頭頸部、消化系統(tǒng)、乳腺常見(jiàn)。Utada 等[7]研究總結(jié)首發(fā)癌主要是食管癌、喉癌，其次為卵巢癌、下咽/口咽癌等；第二原發(fā)癌常見(jiàn)部位為甲狀腺、食道，其次為乳腺、結(jié)腸。其中口咽癌與食管癌之間密切相關(guān)。 Fujita 等[8]的研究表明，首發(fā)癌為非小細(xì)胞肺癌的患者好發(fā)胃腸道腫瘤。 筆者通過(guò)對(duì)既往文獻(xiàn)的綜合分析發(fā)現(xiàn)第一癌和二、三重癌均以消化系統(tǒng)最常見(jiàn)，其次是泌尿生殖系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、成對(duì)器官、頭頸部，其中男性患者以呼吸系統(tǒng)癌和前列腺癌較常見(jiàn)，女性患者中以乳腺癌及婦科系統(tǒng)癌（卵巢、子宮）較常見(jiàn)。 女性由于雌激素等內(nèi)分泌因素的不同，在與激素作用靶點(diǎn)相關(guān)的部位又會(huì)呈現(xiàn)出其特有的規(guī)律。 在胚胎起源上，子宮、卵巢、輸卵管上皮起源相同，可同時(shí)或先后發(fā)生多原發(fā)癌。 子宮內(nèi)膜、卵巢、乳腺、甲狀腺在激素代謝通路上存在某些共性而有相互作用發(fā)生MPCs 的潛能[9]。

關(guān)于MPMNs 發(fā)病部位的理論分析提出了 “多中心起源”及“區(qū)域癌化（field cancerization）”[10]理論，且這2 個(gè)理論是互為因果的關(guān)系。“多中心起源”理論本身就是由臨床MPMNs 的發(fā)現(xiàn)而提出的，該理論認(rèn)為在人類(lèi)癌變過(guò)程中，致癌因素不單單只作用于單個(gè)或少數(shù)細(xì)胞，而是作用于致癌因子刺激的整個(gè)上皮區(qū)，使該區(qū)域組織與腫瘤相關(guān)的基因發(fā)生不同程度的異常，從而形成一些易發(fā)生癌腫的敏感區(qū)，由于不同類(lèi)型組織細(xì)胞敏感性及致癌因子刺激性強(qiáng)弱本身的不同，受同種刺激的上皮組織發(fā)生癌變會(huì)有時(shí)間先后的差異從而產(chǎn)生MPMNs[11]。根據(jù)此理論，食管MPC 的發(fā)病過(guò)程可以理解為，食管全程是一個(gè)處于癌化的不同階段的整體區(qū)域組織，當(dāng)各種致病因素不斷累積到一定階段，在食管的不同部位便會(huì)先后或同時(shí)出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)癌灶，遺傳因子上可見(jiàn)不同的癌灶表現(xiàn)為同一種腫瘤因子的改變[12]。 隨著分子生物技術(shù)的不斷發(fā)展，對(duì)癌前病變克隆的分析有助于發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展的分子標(biāo)志物，可以通過(guò)分子標(biāo)志物對(duì)癌變高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行預(yù)測(cè)和篩查。

4 病因分析

4.1 不良飲食起居

吸煙、飲酒、亞硝胺類(lèi)食物等是多種腫瘤的危險(xiǎn)因素，這些共同致病因素可長(zhǎng)期作用于人體，使被刺激區(qū)域組織處于癌化的不同階段，當(dāng)致病因子累積到一定程度則引起多個(gè)部位和區(qū)域發(fā)生癌變而導(dǎo)致MPMNs。Braisch[13]的研究直接證明吸煙與MPCs 的發(fā)生有密切的關(guān)系。 吸煙可降低NK 的活性，從而導(dǎo)致機(jī)體對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的監(jiān)控、殺傷和清除功能。 奧婷等[14]通過(guò)對(duì)肺癌合并其他原發(fā)惡性腫瘤55例患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)吸煙患者比例較高（37/55，67.27%），肺癌先發(fā)組吸煙比例 （87.5%） 明顯高于其他腫瘤先發(fā)組（58.97%）（P＜0.05）。 Utada 等[15]通過(guò)對(duì)長(zhǎng)崎縣癌癥登記處14167 個(gè)MPMNs 患者隨訪(fǎng)觀察發(fā)現(xiàn)吸煙，飲酒和激素狀態(tài)是其共同風(fēng)險(xiǎn)因素。另外，緊張焦慮的生活情緒、生活作息不規(guī)律、熬夜、長(zhǎng)期大量飲酒、高脂肪及低纖維飲食、糖尿病等不良刺激因子均是MPCs 的潛在危險(xiǎn)因素。

4.2 機(jī)體易感性

腫瘤患者對(duì)恐懼、疲勞、不良情緒、感染等環(huán)境刺激的適應(yīng)性差，加之患者內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定機(jī)制紊亂，免疫功能低下，增加了再次罹患腫瘤的機(jī)會(huì)。 研究表明，癌癥患者再次的機(jī)會(huì)高于健康人群的11 倍，約1%～10%的癌腫患者可能再次發(fā)生新癌腫[16]。 根據(jù)最近的一篇關(guān)于乳腺癌多原發(fā)癌的Meta 分析文章中指出女性患者在患乳腺癌后，其患第二原發(fā)癌的概率較正常人群高17%[17]。

4.3 放化療等治療因素

癌癥治療本身（放療，化療藥物如烷化劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶II 抑制劑）即可以導(dǎo)致新癌腫的發(fā)生。 放療輻射致癌的研究是毋庸置疑的，并制定了相應(yīng)的輻射致癌診斷標(biāo)準(zhǔn)。 日本廣島、 長(zhǎng)崎關(guān)于放療誘發(fā)第二癌瘤的報(bào)道屢見(jiàn)不鮮。Masoud 等[18]通過(guò)對(duì)大鼠盆腔的遠(yuǎn)端照射及肺組織的直接照射均表明放射線(xiàn)能誘發(fā)肺組織的氧化損傷，導(dǎo)致SOD活性顯著降低，從而增加基因組的不穩(wěn)定性，引發(fā)長(zhǎng)期癌癥幸存者罹患原發(fā)肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。Trine 等[19]通過(guò)對(duì)原發(fā)性乳腺癌后245575 例受放療的婦女和277164 例未受照射婦女第二次非乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，受照射的患者第二次非乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)總體增加，對(duì)于受照射的患者，包括肺癌、食道癌、甲狀腺癌和結(jié)締組織在內(nèi)的第二種癌癥的發(fā)病率，隨著時(shí)間的推移逐漸增加，在乳腺癌診斷后10～15 年達(dá)到峰值。 放射治療的部位內(nèi)發(fā)生第二癌瘤的機(jī)會(huì)比對(duì)照組要高，宮頸癌放療后宮體癌發(fā)生率是對(duì)照組的8倍，結(jié)腸癌發(fā)生率比對(duì)照組要高4 倍，口腔、口咽癌照射區(qū)域內(nèi)第二癌腫的發(fā)生率比對(duì)照組高20 倍，放療導(dǎo)致的實(shí)體瘤包括肺癌、骨癌、食管癌、甲狀腺癌、放療相鄰部位的惡性腫瘤等[20]。 化療后發(fā)生第二原發(fā)腫瘤是在1970 由凱爾等人報(bào)道，描述了多發(fā)性骨髓瘤治療后引起急性髓系白血病（AML）的情況。 如今已知拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑，蒽環(huán)類(lèi)藥物、烷化劑、絲裂霉素、阿霉素等化療藥物本身有存在著不同程度的促癌作用。 另一方面，癌癥患者在長(zhǎng)期化療的同時(shí)需要進(jìn)行進(jìn)行大劑量激素預(yù)處理，二者都會(huì)直接削弱人體免疫機(jī)制而不能有效地抑制其他器官組織發(fā)生癌變。然而，我們對(duì)化療所致實(shí)體腫瘤的認(rèn)識(shí)是有限的，需要臨床深入探討研究。

4.4 內(nèi)分泌因素

臨床研究已經(jīng)證實(shí)，乳腺癌術(shù)后患者服用三苯氧胺（TAM） 內(nèi)分泌治療后會(huì)對(duì)乳腺以外的其他組織和器官會(huì)產(chǎn)生弱雌激素樣作用，尤其對(duì)絕經(jīng)后雌激素水平較低的患者，從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜發(fā)生息肉、增生、癌變等病變[21]。 臨床中乳腺癌患者治療后合并卵巢癌或者卵巢癌患者出現(xiàn)乳腺癌的病例并不罕見(jiàn)，可理解為乳腺、子宮內(nèi)膜、卵巢同為性激素敏感器官，接受著同一種致癌因子的刺激而存在發(fā)生MPCs 的隱患。 無(wú)獨(dú)有偶，臨床上女性惡性腫瘤合并甲狀腺癌的病例日益增多，研究發(fā)現(xiàn)[22，23]，雌激素受體（ER）在甲狀腺癌細(xì)胞中的表達(dá)明顯升高，認(rèn)為ER 能通過(guò)ERK 途徑促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞的增生，碘和甲狀腺激素可分別通過(guò)作用于相應(yīng)的信號(hào)傳導(dǎo)通路而對(duì)甲狀腺和乳腺多原發(fā)癌的發(fā)生起到一定的作用，甲狀腺癌和乳腺癌在性激素、碘的吸收、甲狀腺激素等方面，存在著一定的共通點(diǎn)而與MPCs 相關(guān)。 可以理解為子宮、卵巢、乳腺和甲狀腺同受下丘腦- 垂體內(nèi)分泌軸的控制而存在多原發(fā)癌的潛能。

4.5 基因和遺傳因素

遺傳因素及基因缺陷：所謂癌的遺傳實(shí)質(zhì)上是易感性的遺傳，并非疾病本身的遺傳。腫瘤與從根本上說(shuō)，癌癥是細(xì)胞水平上的一種遺傳性紊亂，是一種基因性疾病。 分子遺傳學(xué)研究為癌基因的遺傳提供了證據(jù)。其中抑癌基因失活對(duì)MPMNs 的發(fā)生尤為關(guān)鍵，研究認(rèn)為有密切相關(guān)性的基因有P53、BRCA1、BRCA2、PTEN、APC、P16 等。其中P53基因是目前研究最深入的癌癥基因，P53 突變導(dǎo)致的細(xì)胞周期與細(xì)胞凋亡失控是絕大多數(shù)惡性腫瘤產(chǎn)生的重要機(jī)制之一。吸煙等致癌因子的持續(xù)存在使P53 等位基因中的一個(gè)位點(diǎn)首先發(fā)生突變，使大多存在P53 基因突變的組織都存在癌變的潛質(zhì)，當(dāng)?shù)任换蚨纪蛔兓蛘唠s合突變導(dǎo)致細(xì)胞增殖、凋亡失控時(shí)即可導(dǎo)致的癌癥的發(fā)生[24]。PTEN 基因是繼p53 基因之后發(fā)現(xiàn)的又一在腫瘤中缺失和突變率最高的抑癌基因。 在細(xì)胞的生長(zhǎng)、凋亡、遷移、信號(hào)傳遞等方面起著重要的調(diào)控作用。 Bubien 等[25]研究發(fā)現(xiàn)高登綜合征（CS）患者是由于PTEN 基因突變導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳病，此類(lèi)患者常合并甲狀腺癌、乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，MPMNs 的發(fā)病機(jī)制在基因?qū)用嫔嫌写罅客黄疲鏐RCA1-2 基因的突變，ALDH2 基因的失活、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性等[26]。 這為我們研究MPMNs 的發(fā)病機(jī)制及診斷提供了新的方向。

4.6 其他因素

環(huán)境污染、輻射環(huán)境等理化因素，如城市化、工業(yè)化的發(fā)展、大氣污染、職業(yè)暴露、病毒、細(xì)菌感染等。

5 診療與預(yù)后分析

MPMNs 的預(yù)后受各個(gè)癌灶間隔時(shí)間、病理類(lèi)型、所累及的器官、惡性程度及臨床治療等因素的綜合影響。 大量研究指出，發(fā)病間期是影響預(yù)后的重要因素，各原發(fā)癌間隔時(shí)間越長(zhǎng)，預(yù)后越好，而且許多重復(fù)癌的發(fā)病時(shí)間恰好是第一原發(fā)癌易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時(shí)間，這就更增加了診斷的不確定性和治療的復(fù)雜性。預(yù)后更取決于各原發(fā)病本身的惡性程度以及機(jī)體的一般狀況。 在治療方面，多原發(fā)癌與腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的治療原則完全不同，臨床上一旦出現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移多采用姑息性治療，往往預(yù)后較差；而MPCs 則提倡按照癌灶各自的病理類(lèi)型、臨床分期等盡可能采用根治性治療，其治療措施及治療效果不受第一原發(fā)灶的影響。 MPCs 診療的關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)、早鑒別、早治療。 內(nèi)鏡、B超、腫瘤標(biāo)志物、X 片或CT 等常規(guī)檢查是發(fā)現(xiàn)腫瘤的重要方法。而對(duì)腫瘤患者的定期全面復(fù)查及發(fā)現(xiàn)新癌灶之后的鑒別診斷及穿刺病理活檢是治療的重要原則。 近年來(lái)，具有全身掃描功能的PET-CT 在發(fā)現(xiàn)新癌灶及觀察病情進(jìn)展方面具有很高的靈敏度，可使腫瘤患者的多個(gè)癌灶第同時(shí)顯像，對(duì)多原發(fā)癌的診斷具有重要意義[27]。 總之，MPMNs診療的關(guān)鍵是能否盡快確診并積極治療其它非復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性癌灶。 對(duì)有機(jī)會(huì)手術(shù)的第二、三癌患者，應(yīng)根據(jù)腫瘤類(lèi)型、病理、部位等像治療首發(fā)癌那樣行根治性手術(shù)切除；對(duì)無(wú)法手術(shù)者，應(yīng)積極給予化療、放療、分子靶向治療、生物治療、中藥、姑息治療、生活方式干預(yù)等綜合治療手段改善生活質(zhì)量，盡可能延長(zhǎng)生存期[28]。

6 討論與展望

通過(guò)對(duì)多原發(fā)惡性腫瘤的臨床綜合分析，可以預(yù)估發(fā)展第二原發(fā)癌的風(fēng)險(xiǎn)及高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)期，同時(shí)也能觀察到一些共同風(fēng)險(xiǎn)因素，如吸煙，飲酒和激素狀態(tài)等，為臨床預(yù)防提供思路和參考。 在診斷方面，出現(xiàn)重復(fù)癌的高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)期同時(shí)也是惡性腫瘤易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時(shí)期，大多數(shù)MPMNs 可以明確診斷，但對(duì)于病理類(lèi)型相同或者距離較近的多個(gè)癌灶需要加強(qiáng)鑒別，相同病理類(lèi)型的腫瘤難以鑒別時(shí)，應(yīng)從免疫組織化學(xué)或腫瘤分子生物學(xué)水平進(jìn)行鑒別，排除第二癌灶為先證癌浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移困難時(shí)，應(yīng)依據(jù)病理組織檢查或借助手術(shù)、病理、癌基因測(cè)定等手段綜合鑒別。 對(duì)于MPMNs的診斷標(biāo)準(zhǔn)需要通過(guò)加強(qiáng)臨床重視和研究進(jìn)一步修訂和完善；在治療方面，多個(gè)原發(fā)癌并存時(shí)，對(duì)于化療方案的綜合選擇及放射治療的區(qū)域定位有待進(jìn)一步研究，與區(qū)域癌變相關(guān)的分子標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)能對(duì)多原發(fā)癌的早期發(fā)現(xiàn)、靶向分子干預(yù)及腫瘤預(yù)防具有深遠(yuǎn)的影響。