鼻咽癌的分子病理學(xué)相關(guān)研究

鐘衛(wèi)云

（重慶市璧山區(qū)人民醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科 重慶 402760）

鼻咽癌在我國南方屬于發(fā)病率較高的一類惡性腫瘤，該疾病的臨床特征包括有高侵襲性，高轉(zhuǎn)移率的區(qū)域淋巴結(jié)和遠(yuǎn)隔器官。全球范圍內(nèi)，中國的發(fā)病率較高，且國內(nèi)高發(fā)地區(qū)為華南地區(qū)，包括廣東、廣西、深圳、福建等[1]。1991年WHO將鼻咽癌按病理組織學(xué)分為三型：WHO-Ⅰ型為角化型鱗狀細(xì)胞癌，WHO-Ⅱ型為非角化分化型，WHO-Ⅲ型為非角化未分化型。角化型鱗狀細(xì)胞癌（WHO-Ⅰ型）在鼻咽癌低發(fā)區(qū)較常見，而在高發(fā)區(qū)所占的的比例較低。病理類型不同，其病因、臨床表現(xiàn)、預(yù)后等方面可能存在差異[2]。本文通過查閱并仔細(xì)研究分析近4年內(nèi)12篇中國知網(wǎng)收錄的相關(guān)文獻(xiàn)，歸納總結(jié)分析鼻咽癌的分子病理學(xué)相關(guān)研究，具體報道如下。

1.研究現(xiàn)狀

1.1 鼻咽癌的不同病理分型的預(yù)后分析

根據(jù)查閱的文獻(xiàn)中1286例鼻咽癌患者中，其中失訪205例，隨訪率為84.1%（1081/1286），失訪病例自失訪日起，計算出的存活時間以結(jié)尾數(shù)據(jù)代入統(tǒng)計學(xué)軟件計算生存率。1286例鼻咽癌患者中死亡273例，總的1、3、5年生存率分別為84%、2%和65%。WHO-Ⅰ型鼻咽癌1、3、5年總生存率分別為84%、67%、67%，1、3、5年無瘤生存率分別為79%、58%、54%；WHO-Ⅱ/Ⅲ型鼻咽癌1、3、5年總生存率分別為85%、72%、65%，1、3、5年無瘤生存率分別為77%、65%、61%，兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[2]。

1.2 根據(jù)報道，免疫組化及Western Blot結(jié)果顯示，鼻咽癌組織中JAK2和STAT3的表達(dá)明顯高于鼻炎黏膜慢性炎組織（均P＜0.05）。不同的T分期、N分期和臨床分期中，JAK2和STAT3的陽性表達(dá)率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；不同年齡、性別、分化類型、吸煙及家族史之間，JAK2和STAT3的表達(dá)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。結(jié)論：JAK2和STAT3在鼻咽癌組織中高表達(dá)，兩者在鼻咽癌中的表達(dá)呈協(xié)同性，并與臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，JAK2和STAT3的高表達(dá)是鼻咽癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素[3]。

1.3 CD3+T細(xì)胞是NPC微環(huán)境主要浸潤的炎癥細(xì)胞，而CD20+B淋巴細(xì)胞、FOXP3+Treg和中性粒細(xì)胞以及CD8+CTL細(xì)胞僅次于CD3+T細(xì)胞，其他如肥大細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和CD56+NK細(xì)胞則最少。CD3、CD8、FOXP3和CD204種淋巴細(xì)胞亞群兩兩之間都存在顯著的正相關(guān)（P＜0.01）；NE和CD3、CD8、FOXP3、tryptase細(xì)胞亞群之間顯著正相關(guān)（P＜0.01）；CD56和CD3、CD8、CD20細(xì)胞亞群間顯著正相關(guān)（P＜0.01）；其中CD3和CD83、CD8、CD20之間關(guān)系密切（r＞0.5）。NPC腫瘤分型與CD3、CD20、NE、CD83細(xì)胞存在相關(guān)（P＜0.05）；區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及臨床分期與FOXP3、NE和tryptase存在正相關(guān)（P＜0.05）；NFC局部腫瘤侵犯分級與CD56負(fù)相關(guān)（P＜0.05）[4]。

1.4 VEGF陽性表達(dá)主要位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。鼻咽癌組織切片中VEGF陽性表達(dá)72例（85%），正常鼻咽組織切片中VEGF陽性表達(dá)3例（8%），鼻咽癌組織中VEGF陽性表達(dá)率明顯高于正常鼻咽組織（P＜0.05）。不同年齡及性別鼻咽癌患者VEGF陽性表達(dá)率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），而不同TNM分期及復(fù)發(fā)情況患者陽性表達(dá)率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）[5]。

1.5 局部復(fù)發(fā)和初治時鼻咽癌[6]的原發(fā)腫瘤-區(qū)域淋巴結(jié)-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（TNM）分期及T分期比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），患者復(fù)發(fā)時N1+N2+N3期比例低于初治時比例（P＜0.05）；初治及局部復(fù)發(fā)性鼻咽癌組織IKi-）7的表達(dá)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；IKi-）7陽性的局部復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者，不同復(fù)發(fā)時間其IKi-）7表達(dá)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。局部復(fù)發(fā)性鼻咽癌組織中EBER表達(dá)強(qiáng)度弱于初治鼻咽癌（P＜0.01）[7]。

1.6 鼻咽癌組織中CIP2A蛋白、mRNA陽性表達(dá)率均高于鼻咽部正常組織（65.71%VS 26.67%、1.43%VS 16.67%，均P＜0.05）。CIP2A mRNA表達(dá)水平與鼻咽癌患者性別、年齡、病理類型無關(guān)（均P＞0.05，而與表示腫瘤范圍的T分期、淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移的N分期及綜合的臨床分期有關(guān)（均P＜0.05）[8]。

1.7 經(jīng)F檢驗對3組人群的檢測結(jié)果進(jìn)行比較，數(shù)據(jù)顯示：鼻咽癌組的Rta-IgG、DH二聚體檢測陽性率及水平均顯著高于疾病對照組、健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）Rta-IgG、DH二聚體對鼻咽癌篩查的敏感性分別為77.42%/85.48%，特異性為82.26%、69.35%，兩者聯(lián)合篩查敏感性提升為90.32%；鼻咽癌組中，不同臨床分期患者血清中Rta-IgG的水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；Ⅰ期、n期患者血液中的Dh二聚體水平分別與Ⅰ期、F期患者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05)，Ⅰ期、Ⅱ期患者的血液D-二聚體水平更低[9]。

1.8 SBP1在大多數(shù)鼻咽癌患者中呈現(xiàn)出低表達(dá)趨勢，而且在癌巢細(xì)胞中的表達(dá)顯著低于周圍正常組織。進(jìn)一步的研究表明低SBP1表達(dá)的鼻咽癌患者伴有更差的無復(fù)發(fā)、無轉(zhuǎn)移和總體生存時間，并與高表達(dá)組相比存在統(tǒng)計學(xué)差異，但SBP1的表達(dá)與鼻咽癌腫瘤的TNM分級和臨床分期無相關(guān)性（P＞0.05）[10]。

1.9 回顧性分析廣東中山地區(qū)1647例鼻咽活檢患者的臨床資料、病理診斷及EBER檢測。結(jié)果良性病變1146例，男女比例為1.14；臨床癥狀多數(shù)不明顯或輕微，1123例鼻咽鏡僅見黏膜增厚或隆起；病理檢查確診為鼻咽黏膜慢性炎或淋巴組織增生978例；病理檢查確診為鼻咽癌479例，淋巴瘤20例，乳頭狀腺癌2例。鼻咽癌的發(fā)病與性別、年齡、戶籍、體征、發(fā)病部位、臨床分期有關(guān)（P均＜0.05）。行EBER檢測361例，其中215例鼻咽癌中195例（90.7%）陽性，146例炎性病變均為陰性，鼻咽癌與炎性病變的EBER陽性率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）[11]。

1.10 檢索年限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2014年7月30日，共入選8篇文獻(xiàn)共包括501例鼻咽癌患者，結(jié)果顯示，HIF-1a陽性表達(dá)率為36.5%～79.3%，其在鼻咽癌組織中的表達(dá)較對照組明顯增強(qiáng)，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期明顯相關(guān)，HIF-1a在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者較無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者表達(dá)增強(qiáng)，臨床分期偏晚患者較早期患者表達(dá)增強(qiáng)。HIF-1a與鼻咽癌患者的年齡無明顯相關(guān)，與性別、T分期關(guān)系尚不明確[12]。

2.結(jié)論

2.1 鼻咽癌的不同病理分型的預(yù)后（主要指生存率）無顯著差異。

2.2 JAK2和STAT3的表達(dá)與鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

2.3 鼻咽癌微環(huán)境中腫瘤浸潤炎癥細(xì)胞亞群之間普遍存在著正相關(guān)，鼻咽癌微環(huán)境浸潤炎癥細(xì)胞亞群在鼻咽癌的病情發(fā)展過程中起到促進(jìn)作用[4]。

2.4 VEGF在鼻咽癌切片組織中陽性表達(dá)率較高，其表達(dá)率與腫瘤TNM分期、有無復(fù)發(fā)有明顯的關(guān)系，檢測VEGF表達(dá)情況能為鼻咽癌診治提供理論依據(jù)[5]。

2.5 與初發(fā)時相比，局部復(fù)發(fā)鼻咽癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移傾向小，腫瘤細(xì)胞增殖能力相似，但EBER表達(dá)下降，應(yīng)考慮手術(shù)治療[7]。

2.6 CIP2A與鼻咽癌的發(fā)生和浸潤轉(zhuǎn)移有關(guān)，可作為判斷鼻咽癌惡性程度的一個重要生物學(xué)指標(biāo)[8]。

2.7 鼻咽癌組的Rta-IgG、D-二聚體陽性率及血液水平均顯著高于其他組，且兩者聯(lián)合篩查能顯著提高鼻咽癌的檢出率，對臨床上針對鼻咽癌的篩查有很好的數(shù)據(jù)參考意義；ffl期、F期鼻咽癌患者血液中Dh二聚體水平顯著高于Ⅰ期、n期患者，提示臨床上對鼻咽癌進(jìn)行臨床分期時，應(yīng)重視Dh二聚體水平的檢測[9]。

2.8 SBP1在鼻咽癌的病理組織標(biāo)本中呈現(xiàn)出低表達(dá)趨勢，且與患者總體生存期存在相關(guān)性，但與鼻咽癌患者的TNM分級和臨床分期無相關(guān)性，因此SBP1可能成為預(yù)測鼻咽癌患者預(yù)后的生物標(biāo)志物之一[10]。

2.9 鼻咽癌患者不同性別的發(fā)病率存在差異，以男性居多，以非角化型未分化性癌多見，與EB病毒感染關(guān)系密切[11]。

2.10 HIF-1a蛋白高表達(dá)可能與鼻咽癌的發(fā)生有關(guān)。HIF-1a高表達(dá)者易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期偏晚，與性別、T分期關(guān)系尚有待繼續(xù)開展這方面研究[12]。