舒張性心力衰竭診療進(jìn)展

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舒張性心力衰竭(DHF)亦稱左心室射血分?jǐn)?shù)保留(HFpEF)或左心室射血分?jǐn)?shù)正常(HFnEF)的心力衰竭，是指以具有典型的心力衰竭癥狀體征、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)正常而舒張功能異常為特征的一種臨床綜合征。目前有研究結(jié)果顯示，舒張性心力衰竭占所有心力衰竭病人的50%以上[1]，預(yù)后和收縮性心力衰竭(HFrEF)一樣差[2-3]。隨著認(rèn)識(shí)和診療水平的提高，HFrEF的生存率已經(jīng)得到明顯改善， 而HFpEF卻駐足不前。因此，對(duì)于HFpEF人群， 應(yīng)引起高度重視。本研究就舒張性心力衰竭的診療進(jìn)展做一綜述。

1 發(fā)病人群及流行病學(xué)特點(diǎn)

2004年國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)HFpEF占全部心力衰竭住院病例的34.1%，國(guó)外若干臨床研究中對(duì)HFpEF在心力衰竭中所占的比例均不同，其范圍為40%～71%，平均56%[4]。與收縮性心力衰竭相比，HFnEF病人常見于老年人，女性和肥胖病人多見，病因以高血壓病和心房顫動(dòng)常見，合并冠心病相對(duì)偏少。HFpEF可先于射血分?jǐn)?shù)低下心力衰竭(收縮功能低下心力衰竭，HFrEF)發(fā)生，也可以單獨(dú)存在或兩者并存。單純HFpEF和HFrEF病人的發(fā)病率、住院率以及醫(yī)療費(fèi)用相近，其總體死亡率與HFrEF相仿或稍好。

2 HFpEF病理生理學(xué)機(jī)制

目前HFpEF的病理生理機(jī)制還未完全闡明，鈣超載導(dǎo)致的主動(dòng)松弛受損、左心室僵硬度增加、順應(yīng)性降低導(dǎo)致被動(dòng)舒張松弛受限是公認(rèn)的最主要的病理生理機(jī)制。

2.1 肌松弛能力受損 舒張期心肌細(xì)胞松弛依靠肌漿網(wǎng)攝取 Ca2+，使肌絲收縮停止。能量供應(yīng)不足時(shí)，肌膜上的鈣ATP酶不能迅速將胞漿內(nèi)Ca2+向胞外排出，肌漿網(wǎng)鈣泵不能將胞漿中的Ca2+重?cái)z回去，肌鈣蛋白與Ca2+仍處于結(jié)合狀態(tài)，心肌無(wú)法充分舒張導(dǎo)致主動(dòng)舒張功能障礙，另外，心肌弛緩能力受損還與肌球-肌動(dòng)蛋白集合體解離障礙、心室舒張負(fù)荷降低、心肌受損程度不一等有關(guān)。

2.2 心室順應(yīng)性降低及僵硬度增加 心室順應(yīng)性是指心室在單位壓力變化下引起的心室容積變化，其倒數(shù)即為心室僵硬度，心室順應(yīng)性減低包括心肌細(xì)胞及心肌間質(zhì)這兩方面。心肌纖維化是導(dǎo)致心室僵硬度增加、順應(yīng)性降低的主要原因。心肌細(xì)胞外基質(zhì)成分的變化[5]、心肌細(xì)胞骨架亞型的變化[6]均可促使心肌纖維化，導(dǎo)致心肌僵硬度增加。研究表明膠原改變的血清學(xué)標(biāo)志物水平高低與舒張功能不全的嚴(yán)重性密切相關(guān)；基質(zhì)重構(gòu)、心肌纖維化與DHF之間的相關(guān)性更加顯著[7]。

此外，心肌能量代謝異常、心臟收縮功能異常、心室-血管偶聯(lián)受損及血管功能障礙及炎性反應(yīng)[8]等在DHF 的發(fā)生過程中也發(fā)揮了重要作用。

3 HFpEF診斷

根據(jù)2013年ACCF/AHA心力衰竭指南[9]，HFpEF診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①心力衰竭癥狀和體征；②左室射血分?jǐn)?shù)正常或輕度下降；③結(jié)構(gòu)性心臟病存在(如左房增大或左室肥厚)和(或)舒張功能障礙的證據(jù)；④排除其他非心源性因素引起的左心衰竭的臨床表現(xiàn)。同時(shí)，新指南將LVEF值在HFpEF和HFrEF 兩者之間的心力衰竭病人分為兩個(gè)亞型：臨界性HFpEF(LVEF 41%～49%)和改善性HFpEF(LVEF >50%)，認(rèn)為前一群體的臨床特征、治療方法和臨床預(yù)后與HFpEF病人相類似，而后一群體實(shí)際上是HFrEF病人臨床狀況經(jīng)過治療得到有效改善后LVEF值才得以升高的。

4 HFpEF的藥物治療

迄今為止，尚沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)對(duì)HFrEF有效的藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)及β受體阻滯劑等，能明確改善HFpEF的發(fā)病率和死亡率。目前，針對(duì)HFpEF治療的主要目標(biāo)是阻止或延緩病情進(jìn)展，最佳治療方案是采取個(gè)體化的綜合治療方案，即在遵循指南的原則下，采取個(gè)體化治療，針對(duì)病人心力衰竭癥狀、基礎(chǔ)疾病、并存疾病及危險(xiǎn)因素進(jìn)行合理藥物治療以及生活方式的改變。隨著對(duì)DHF發(fā)病機(jī)制的深入研究，目前許多針對(duì)該疾病的特異性靶向治療藥物正處于積極探索中。

4.1 腦啡肽酶抑制劑 LCZ696是腦啡肽酶抑制劑和血管緊張素受體抑制劑的復(fù)合物。腦啡肽酶是一種鋅依賴性金屬蛋白酶，它能降解有生物性的鈉尿肽。阻滯腦啡肽酶能夠有效地增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)水平，從而降低心肌組織僵硬度，提高心肌順應(yīng)性，改善心肌肥大及舒張功能。Solomon等[10]進(jìn)行的 PARAMOUNT試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、平行對(duì)照、多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)，共入選了301例N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)升高的HFpEF 病人，比較LCZ696和纈沙坦對(duì)HFpEF 病人的有效性及安全性，12周后結(jié)果顯示與纈沙坦組相比，LCZ696治療組的NT-proBNP 水平明顯下降；但36周時(shí)兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。正在進(jìn)行的PARAGONHF研究則進(jìn)一步對(duì)比纈沙坦在HFPEF患病率及死亡率方面有效性及安全性的差異，將為腦啡肽酶抑制劑在HFpEF的應(yīng)用提供更有效的臨床證據(jù)。

4.2 磷酸二酯酶-5抑制劑(PDE-5) 磷酸二酯酶-5抑制劑能夠提高細(xì)胞內(nèi)cGMP水平從而降低心肌組織僵硬度，提高心肌順應(yīng)性。RELAX研究入選了216 例HFpEF病人，在標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的基礎(chǔ)上加用西地那非，觀察其與安慰劑組在治療24 周后的臨床療效，結(jié)果顯示與安慰劑組相比，西地那非未能改善HFpEF病人的6 min步行距離、氧耗量峰值、臨床情況和舒張功能等指標(biāo)，提示西地那非并不能有效改善HFpEF病人預(yù)后[11]。

4.3 晚期鈉離子流抑制劑 心力衰竭時(shí)晚鈉電流激活能夠?qū)е滦募〖?xì)胞鈣超載、松弛功能受損和后除極觸發(fā)心律失常。雷諾嗪是選擇性晚鈉電流抑制劑，能夠有效抑制晚Na+電流升高，從而降低舒張期心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平；此外它還能夠減少心肌對(duì)氧的需求，從而改善心肌的舒張功能。RALI-DHF研究比較了雷諾嗪與安慰劑對(duì)HFpEF病人的治療作用，結(jié)果顯示雷諾嗪能夠有效地降低左室舒張末壓和肺毛細(xì)血管楔壓，但未能改善超聲心動(dòng)圖參數(shù)、NT-proBNP水平及運(yùn)動(dòng)耐力[12]。

4.4 伊伐布雷定 伊伐布雷定是竇房結(jié)If電流抑制劑，可有效減慢心率且不減弱心肌收縮力，其通過選擇性減慢心率以延長(zhǎng)舒張期來改善舒張功能。SHIFT-PRESERVED研究比較了對(duì)伊伐布雷定在與安慰劑對(duì)HFpEF病人的治療作用，結(jié)果顯示在標(biāo)準(zhǔn)藥物治療基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定，與安慰劑組相比較，其能夠顯著降低HFpEF病人峰值氧耗量及反映舒張功能的超聲指標(biāo)E/e′[13]。

4.5 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS) 阻滯劑 RAAS阻滯劑是醛固酮受體拮抗劑(MRAs)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)及ACEI的統(tǒng)稱。RAAS的激活可使心肌僵硬度增加和心肌纖維化，因而阻斷RAAS的激活成為治療HFpEF的主要靶點(diǎn)。有關(guān)治療HFpEF的ARB類和ACEI類藥物試驗(yàn)有坎地沙坦(the CHARM-PRESERVED trial)[14]、厄貝沙坦(the I-PRESERVED)[15]以及培哚普利(the PEP-CHF trial)[16]，所有這些試驗(yàn)結(jié)果均未顯示ARB和ACEI與安慰劑組比較能夠改善HFpEF病人臨床預(yù)后及降低病死率，因而目前尚無(wú)有效證據(jù)來支持在臨床治療中常規(guī)使用ACEI/ARB類藥物有益于改善HFpEF病人臨床及預(yù)后。

醛固酮可促進(jìn)間質(zhì)膠原沉積和纖維化，導(dǎo)致心室僵硬。正是這種機(jī)制使拮抗醛固酮治療成為一個(gè)有吸引力的策略。有部分臨床研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用醛固酮受體拮抗劑治療HFpEF能夠改善HFpEF病人心臟舒張功能。Aldo-DHF研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，共納入422例HFpEF病人，隨機(jī)給予其螺內(nèi)酯或安慰劑治療， 研究結(jié)果顯示：螺內(nèi)酯治療未能改善HFpEF病人的臨床癥狀、運(yùn)動(dòng)能力及生活質(zhì)量，但顯著改善了HFpEF病人的心臟舒張功能。提示螺內(nèi)酯能夠改善HFpEF病人心臟舒張功能、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)[17]。TOPCAT研究是第一項(xiàng)評(píng)估螺內(nèi)酯對(duì)HFpEF臨床預(yù)后的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，納入6個(gè)國(guó)家270個(gè)中心的3445例病人，隨機(jī)分為螺內(nèi)酯組及對(duì)照組，隨訪3.5年結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，螺內(nèi)酯組因心力衰竭入院率降低(14%與12%)，但以死亡率或入院率(任何原因)作為研究終點(diǎn)時(shí)兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尚未發(fā)現(xiàn)改善預(yù)后的作用[18]。

4.6 硝酸酯類 NEAT-HFpEF研究是一項(xiàng)多中心、雙盲、交差對(duì)照研究，旨在評(píng)價(jià)酸酯類藥物對(duì)于射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭病人活動(dòng)耐量的影響[19]。與安慰劑相比，硝酸酯類藥物不能改善甚至?xí)夯笫沂鎻埞δ懿蝗∪说幕顒?dòng)耐量、生活質(zhì)量及血清學(xué)指標(biāo)。這對(duì)傳統(tǒng)治療觀念形成很大的沖擊，動(dòng)搖了硝酸酯類在改善LVEF保留的心力衰竭病人中的治療地位。

4.7 可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑 內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致的一氧化氮-可溶性鳥苷酸環(huán)化酶-環(huán)磷酸鳥苷信號(hào)通路的缺陷會(huì)影響心臟的舒張，利奧西呱是一種可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑。DILATE-1研究[20]是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，評(píng)價(jià)了利奧西呱對(duì)舒張性心力衰竭相關(guān)肺高血壓病人的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，結(jié)果顯示利奧西呱對(duì)平均肺動(dòng)脈壓峰值這一主要終點(diǎn)變化的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但可顯著增加每搏心輸出量，降低收縮壓、減小右心室舒張末期面積。

5 結(jié) 語(yǔ)

由于HFpEF患病率高、臨床預(yù)后差，但是目前尚無(wú)有效改善病人預(yù)后的藥物，未來需要進(jìn)一步探究其發(fā)病機(jī)制。但隨著基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)的不斷深入，必會(huì)使HFpEF的診斷和治療會(huì)更加完善，在不久的將來，人們將會(huì)找到更有效的治療DHF的方法和藥物，使HFpEF得到更好的控制。