空氣污染物不同成分對中樞神經系統毒性作用研究進展

王 威 趙 典 唐 偉

1)大連大學附屬中山醫院，遼寧 大連 116001 2)阜新市中心醫院神經內科，遼寧 阜新 123000 3)大連大學附屬新華醫院，遼寧 大連 116021

一直以來空氣污染都被認為與呼吸系統[1]、心血管、生殖[2]、糖尿病[3]等疾病相關 。近期研究表明，空氣污染與中樞神經系統疾病密切相關，空氣污染物中的顆粒可以到達腦部，引起一系列中樞神經系統疾病，包括阿爾茨海默病、帕金森病和腦血管病。空氣污染物成分復雜，化學和物理特性多樣。本文對空氣污染物具有中樞神經系統毒性作用成分進行綜述，分析空氣污染物對中樞神經系統的影響的各種病理變化。

1 空氣污染的定義

所謂 “空氣污染 ”是指空氣中含有一種或多種污染物，其存在的量、性質及時間給人類、植物及動物的生命帶來傷害，有一定財物損害或干擾舒適的生活環境，給人們的正常生活造成諸多不便[4]。空氣污染物質是顆粒物(ambient air particulate matter，PM)、氣體(如地表臭氧、一氧化碳、硫氧化物、氮氧化物等)和金屬(如釩、鎳和錳)的混合體[5]。

空氣污染是通過多種途徑對神經系統產生損傷，可引起神經炎性反應、氧化應激和神經元死亡、凋亡等[6]，從而導致神經退行性病變，如阿爾茨海默病、帕金森病、運動神經元病[7]。在空氣污染物質成分中，顆粒物和臭氧對人體健康危害最大。

PM與中樞神經系統疾病最為緊密，其以固體顆粒物和液態微滴混合物的形式存在。PM中直徑2.5～10 μm稱為粗糙顆粒，直徑<2.5 μm稱為顆粒物，而直徑<0.1 μm稱為微塵(納米顆粒)。不論PM是隨風漂浮的顆粒還是微塵都對人類生理造成影響。我們常提到的PM 2.5是指大氣中直徑≤2.5 μm的顆粒物，也稱可入肺顆粒。PM 2.5粒徑小，富含大量的有毒、有害物質，且在大氣中的停留時間長、輸送距離遠，因而對人體健康和大氣環境質量的影響更大[8-10]。

2 微塵和顆粒物

微塵和顆粒物是空氣污染中最常見的組成部分，其能夠穿過肺部組織到達毛細血管和循環細胞(如紅細胞)[11]。實驗表明，嚙齒類動物通過呼吸道或鼻腔吸入的微塵會被運輸到全身循環系統和大腦[12]。通常認為鼻腔是呼吸路徑入侵的主要來源，吸入的微塵通過鼻腔到達三叉神經、腦干和海馬[13]。最近在嚴重污染地區的調查對象身上，其大腦中發現納米顆粒物物質存在。特別是在人類的嗅球旁神經元中發現有微塵物質，在額葉與三叉神經節毛細管的管腔內紅細胞中同樣也發現了的直徑<0.1 μm的納米顆粒[14]。 PM可聚集在嗅球和三叉神經通路毛細血管上，通過嗅神經和三叉神經的軸突到達大腦，激活大腦的促炎癥反應、細胞凋亡信號傳導鏈，引起中樞神經系統炎癥[15-18]。 上述研究結果均表明空氣污染的顆粒物可以進入大腦深部組織。微塵進入中樞神經系統，其毒性與微塵的物理和化學組成特性有關。PM2.5具有粒徑小、表面積相對大特點，更易攜帶空氣中的有毒重金屬，如錳、鎳和釩、酸性氧化物、有機污染物、細菌和病毒等[19]，這也就解釋了為什么微塵可以通過肺部屏障和血腦屏障，以及為什么在神經元和紅細胞中能夠發現PM[20-22]。

另一種理論認為，微塵通過電荷和蛋白質總量的積累[23]，刺激大腦的內部免疫系統，產生大量炎性因子。模式識別受體可以在大腦的免疫細胞、小膠質細胞中存在，并且可以識別病原體相關分子。實驗表明，處于微塵環境中大鼠嗅球可產生促炎癥細胞因子，如白細胞介素-1(IL1-β)、腫瘤壞死因子(TNFα)和干擾素-γ(IFN-γ)，促使神經炎性斑塊(NP)和神經纖維纏結(NFP)形成，這也是阿爾茨海默病(AD)主要的病理過程[24]。 呼吸道上皮炎癥反應細胞和小神經膠質細胞對PM的炎癥反應與微塵物質的物理化學屬性，如表面電荷有關[25]。在體外的高濃度微塵可活化小神經膠質細胞，提高促炎性細胞因子的mRNA的表達[26]。

空氣污染嚴重的城市居民比在低空氣污染的居民在額葉皮層和海馬有更多的神經元環氧化酶(cyclooxygenase，COX)同工酶 COX2的表達，星形膠質細胞中有更多β-淀粉樣蛋白(Aβ)片斷Aβ1-42的沉積，在嗅球中也觀察到COX2表達增加和Aβ1-42的積累，表明暴露于嚴重的空氣污染與大腦炎癥各Aβ1-42積累相關，這兩個原因導致的神經功能障礙，早于神經炎斑塊和神經原纖維纏結，是阿爾茨海默病的標志[27]。

空氣污染物的組成顆粒在其表面有幾種有毒復合物存在(如多環芳烴)，其根據PM的來源、樣本收集的地理位置和季節的不同而有所不同。納米顆粒物曾被建議用作提高藥物到達中樞神經效率的理想方法[28]，空氣污染物中的納米顆粒物也有可能把各種環境毒素帶入到大腦。此外，一些吸入的復合物是可溶的，并且有可能成為獨立于顆粒外的有毒刺激物進入大腦，進入肺部的柴油排放顆粒(DEP)毒性和碳顆粒外部的可吸入化學物質(如金屬和脂多糖)聯系在一起進入中樞神經系統[29]。

3 臭氧

臭氧是光化學煙霧的主要成分，是可溶性氣體，來源有很多，包括汽車尾氣排放。盡管臭氧沒有放射性，是活性氧和強大的氧化劑，但一旦到達肺部，臭氧就會與蛋白質和油脂相互作用，從而產生修飾蛋白/脂質、碳/氧為中心的自由基和毒性化合物[30-33]，如臭氧和油脂相互作用后產生臭氧化物和細胞毒性醛等副產品，是臭氧的肺外作用[34]。

臭氧可激活肺巨噬細胞，聚集嗜中性粒細胞到肺部，與氧化應激、呼吸道炎癥和肺部免疫系統功能障礙等有關聯[35]。因此，長期接觸一定濃度的臭氧還易于繼發上呼吸道感染與心肌損害[36-39]。

臭氧也與中樞神經系統影響有關。臭氧濃度過高時產生的一系列活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)R濃度也較高，包括O2-、H2O2及HO2·、·OH等自由基，自由基能夠到達大腦，導致氧化應激的損傷[4]。最新的動物實驗表明，由急性或慢性臭氧接觸所引發的氧化應激會導致大腦脂質過氧化作用、黑質的多巴胺能神經元死亡、神經元形態損傷[40]、運動缺陷和記憶力衰退，這也是阿爾茨海默病、帕金森病主要病理變化。此外，未出生大鼠的臭氧吸入會改變其成年后的神經遞質表達[41]，提示對中樞神經發育有一定影響。因此，空氣污染對年齡小的人或動物的中樞神經系統的炎癥性損傷更明顯，這些將會影響其一生[42-44]。此外臭氧還損傷腦血管，如成年大鼠的吸入臭氧會引發大腦細胞因子的產生，增加了接近毛細血管壁的星形膠質細胞中白細胞介素-6(IL-6)和TNF-α的表達。另外，吸入臭氧大鼠可上調大腦的血管內皮生長因子(VEGF)的表達，被認為是一種代償和有益的反應[45]。總之，越來越多的證據顯示，臭氧可引起神經性炎癥、大腦脂質過氧化作用、神經元損傷、記憶力衰退和運動失調。

由于臭氧只在很短的半衰期內保持活性，不可能完全到達大腦，至今尚未知曉臭氧引發中樞神經疾病的從肺部到腦部的途徑。臭氧脂質副產物、臭氧可溶性蛋白[46]可激活的血液中單核細胞和來自于肺促炎癥的細胞因子都會對中樞神經系統產生負面影響。動物臭氧實驗表明，在接觸過臭氧的動物全身各臟器TNFα均有所升高，可引發大腦的脂質過氧化作用，這也支持了外周反應細胞因子會對大腦產生脂質過氧化作用。然而，動物研究也表明低濃度臭氧接觸不會導致全身炎癥[47]。臭氧療法對減輕人類和動物的疼痛產生了不同結果，表明臭氧接觸的濃度和時間長短可能決定其影響的大小[48]。因此，盡管臭氧神經毒性是存在的，但機制還不完全清楚。

4 錳、鎳和釩

錳是城市空氣污染的組成成分，其濃度隨著地理位置、季節和來源而改變。急性錳輻射常見于職業病，且與多巴胺能神經毒性和帕金森病癥狀有關[49]。工業活動是空氣中錳的一種來源，因鐵與金生產、鋼鐵制造和焦爐的排放而升高。此外，錳也來自于汽油的尾氣排放，尤其是當汽油用錳類化合物作為抗爆劑的時候。錳通過直接的神經毒性，導致多巴胺能神經元死亡，還能激活小膠質細胞釋放炎癥因子，從而加速神經元的死亡[50]。最近，交通和環境空氣污染中所含錳被認為會增加帕金森癥的風險。處于更大強度污染環境下的狗則出現腦萎縮，病理表現為神經退行性變、大腦局部區域的金屬堆積(鎳和釩)，其中不同部位金屬含量有一定差異，嗅覺黏膜>嗅球>額皮質[51]。

5 結語

空氣污染是多方面的環境毒素，對中樞神經系統損害所引發的負性健康效應是多方面的，不容忽視，并且通過多種途徑傷害中樞神經系統。空氣污染的組成分對中樞神經系統毒性作用有待進一步深入研究，還需進一步采集大樣本的臨床流行病學資料，收集細胞毒理學實驗研究方面的數據，為深入研究的空氣污染中樞神經系統致病性奠定基礎。