科學家揭示動脈粥樣硬化調(diào)控新機制

軍事科學院軍事醫(yī)學研究院某研究所國家蛋白質(zhì)科學中心（北京）張令強團隊首次報道酪蛋白激酶2相互作用蛋白1（CKIP-1）在動脈粥樣硬化過程中的保護性作用及分子機制。

CKIP-1最初作為CK2激酶的結合蛋白而被發(fā)現(xiàn)，張令強團隊對此分子開展了近20年深入研究，先后闡明了其在調(diào)控骨發(fā)育與骨質(zhì)疏松癥、心臟發(fā)育與心肌肥大、腫瘤發(fā)生發(fā)展等過程中的重要作用。

心血管疾病已成為全世界范圍內(nèi)威脅人類健康的頭號殺手，在各類心血管疾病中，又以動脈粥樣硬化的危害最為嚴重。動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥疾病，其中低密度脂蛋白和巨噬細胞的作用尤為重要。動脈粥樣硬化發(fā)生最為關鍵的觸發(fā)因素是富含載脂蛋白ApoB的脂蛋白在內(nèi)皮下沉積激活內(nèi)皮細胞，募集血液中的單核細胞向動脈的內(nèi)皮下浸潤并分化為巨噬細胞，進而攝取沉積于動脈壁的修飾后脂蛋白形成泡沫細胞引發(fā)一系列的炎癥反應。

在這項研究中，研究人員首先發(fā)現(xiàn)CKIP-1在心臟泡沫細胞形成過程中被顯著誘導表達，提示其可能參與泡沫細胞的調(diào)控，進一步的研究揭示CKIP-1抑制巨噬細胞對氧化低密度脂蛋白的攝取進而抑制泡沫細胞的形成。

結合生物信息學分析和體內(nèi)外生化實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)CKIP-1特異下調(diào)脂蛋白攝取過程中發(fā)揮重要作用的清道夫受體LOX-1的表達，但不影響清道夫受體CD36和SR-A的表達。機制研究表明，CKIP-1通過偶聯(lián)蛋白酶體激活因子REGγ促進對LOX-1上游轉(zhuǎn)錄因子Oct-1的降解，從而抑制LOX-1的轉(zhuǎn)錄，通過此機制，CKIP-1抑制泡沫細胞的形成。

在高脂誘導的動脈粥樣硬化小鼠模型中，敲除CKIP-1可顯著促進動脈斑塊的形成并增加斑塊的不穩(wěn)定性和炎癥反應，并通過骨髓移植構建嵌合鼠模型驗證CKIP-1缺陷引發(fā)的動脈粥樣硬化過程加重主要依賴于骨髓細胞的效應。因此，CKIP-1是動脈粥樣硬化發(fā)生早期應激響應的關鍵分子，它的上調(diào)對機體發(fā)揮了保護性作用。

總的來說，該研究發(fā)現(xiàn)了CKIP-1在調(diào)控巨噬細胞功能和動脈粥樣硬化過程發(fā)揮重要生物學功能，并揭示了清道夫受體LOX-1及其轉(zhuǎn)錄因子Oct-1新的調(diào)節(jié)機制，有助于加深對動脈粥樣硬化發(fā)生機理的認識，為探索動脈粥樣硬化過程防治新思路提供了科學依據(jù)。