質子泵抑制劑與經頸靜脈肝內門體分流術后肝性腦病發生的關系探討

樓建梁 孫軍輝

（浙江大學醫學院附屬第一醫院 浙江 杭州 310000）

全世界肝硬化的發生率高達1%，肝硬化的常見并發癥是門靜脈高壓癥，其臨床表現是靜脈曲張出血，腹水和肝腎綜合征。經頸靜脈肝內門體分流術（TIPS）已成為預防和治療內鏡下無法治療的靜脈曲張破裂出血和難治性腹水的一種有效和安全的治療方案［1］。TIPS術后由于門體血分流量的增加，導致肝性腦病（HE）的發生率升高，而HE發病率和病死率增加相關［2］。

質子泵抑制劑（PPI）廣泛用于臨床實踐，例如，在治療胃炎或胃潰瘍病。越來越多的證據表明，PPI治療與肝硬化和門靜脈高壓并發癥的發生有關。例如，已經發現PPI治療與自發性細菌性腹膜炎的風險增加以及HE風險增加相關［3］。因此，我們的研究目的是分析PPI治療對TIPS術后HE的發展的影響。

1.資料與方法

收集在2014年8月－2017年7月期間本中心進行TIPS術的189患者。在所有患者中，TIPS的適應癥是由肝硬化引起的門靜脈高壓的臨床表現。肝硬化的診斷基于影像學研究，臨床發現和實驗室檢查。使用Child-Pugh評分和終末期肝病（MELD）評分模型評估肝功能。回顧性評估患者在住院期間進行TIPS植入的藥物治療，特別關注PPI治療。同時分析PPI治療的適應癥。

本研究是一項回顧性觀察研究。從TIPS植入當天分析患者并隨訪直至死亡，肝移植或最后接觸。TIPS植入后一個月和三個月進行隨訪，如果沒有并發癥，則每六個月進行一次隨訪。主要終點是在TIPS術后6個月內根據West Haven標準評估HE。次要終點是從TIPS當天開始的無移植存活（TFS）。

統計分析采用SPSS24.0統計分析軟件進行分析。P＜0.05為有統計學意義。

2.結果

2.1 患者特征

在TIPS術之前及之后，197名患者中有150名（76%）接受了PPI。值得注意的是，在116名患者（59%）中，PPI治療的適應癥仍不清楚。在其余患者中，PPI治療的適應癥為急性靜脈曲張出血81例（41%）。住院期間，TIPS術后沒有患者停用PPI。

2.2 根據有無PPI治療的患者分為兩組

兩組患者均表現出相似的肝功能，大多數患者被歸類為Child-pugh B級。在年齡，性別，肝病的病因和TIPS術的技術數據方面沒有差異。術前HE事件的發生率也沒有顯著差異（P＞0.05）。

2.3 PPI治療患者TIPS 術后HE發生率

PPI治療組患者術后TIPS HE率顯著高于無PPI治療組[150例患者中有45例（30%），47例患者中有5例（11%）]（P＜0.05）。為了確定PPI治療對TIPS后HE的發展的獨立預測效果，我們進行了多變量邏輯回歸模型。在調整其他已知的預測因子后，PPI治療成為TIPS后HE的重要獨立預測因素。

2.4 TIPS術前、后PPI治療不影響TFS

在觀察期結束時，197名患者中有118名（60%）已經死亡或已經移植。PPI治療的患者中位TFS較低，為24個月，而未接受PPI治療的患者為32個月。然而，觀察到的差異無統計學意義（P＞0.05）。

3.討論

TIPS術是治療門靜脈高壓癥相關并發癥的一種安全有效的方法。TIPS術最主要并發癥是HE的發生，其與患者病死率相關。盡管目前HE方面治療方面有新的進展，如：利福昔明應用，TIPS技術方面的改進（使用小直徑分流），但HE仍影響大約三分之一的TIPS患者［4-5］。因此，TIPS術后HE的發展風險因素的分析具有重大意義。

HE發生的病理機制是高氨血癥，血液氨的主要來源是腸道細菌的蛋白質代謝.PPI已知會影響腸道微生物群的組成，導致多樣性的減少和細菌分類的變化[5]。因此，PPI治療引起的生態失調可能是HE發病機制中的決定性因素，特別是在TIPS術后。

在本研究中，我們觀察到接受PPI治療的患者中TIPS術后HE的發生率明顯更高。多變量邏輯回歸模型顯示PPI治療是TIPS術后HE發生的獨立危險因素。

在本研究中，我們并未發現接受PPI治療的患者TFS顯著降低。然而，TIPS后HE的發展與TFS顯著降低有關。因此，由于PPI治療與TIPS后HE的增加率之間的關聯，可能提出PPI治療對TFS的間接影響。

PPI是全球范圍內處方最廣泛的藥物之一.但是，特別是長期PPI治療會導致嚴重的副作用.如前所述，肝硬化患者也有PPI治療的負面影響。關于PPI過量使用的擔憂，許多患者接受了一些PPI的永久性藥物治療而沒有明確適應癥.我們的研究結果也證實了這一點，絕大多數患者（76%）接受了PPI。值得注意的是，59%的患者沒有明確的PPI治療指征。然而，目前的指南不建議在治療或預防靜脈曲張出血中使用PPI。

綜上，PPI治療可能是TIPS后HE發生的獨立危險因素，同時應定期評估PPI治療的適應癥，特別是在重癥患者中包括肝硬化以及TIPS術前患者。

本研究的不足：①為回顧性分析研究，樣本量不大；②我們的主要終點是TIPS植入后6個月內HE的初步診斷。雖然可以應用心臟生理學測試，但HE通常是臨床診斷，這具有檢測偏差的風險。此外，HE可能與其他神經精神疾病混淆，例如譫妄的形式。