1例腹膜透析相關(guān)感染合并繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

代瑞甫，蔡 樂(lè)，朱 曼，張艷秀，陳 勤

（1.解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100853；2.聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二八醫(yī)院藥劑科，海南 海口 570100）

腹膜透析（腹透）是終末期腎臟病患者的主要替代治療方式之一，腹透相關(guān)腹膜炎是腹透常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，顯著增加腹透患者的住院率和病死率[1]。及時(shí)診治腹透相關(guān)腹膜炎，迅速控制感染，保護(hù)腹膜功能十分重要。慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患者隨著腎功能的減退，會(huì)出現(xiàn)鈣、磷、維生素D代謝的紊亂，進(jìn)而刺激甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）的分泌，最終導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（secondary hyperparathyroidism，SHPT）發(fā)生。藥物治療是控制SHPT的重要手段[2]。慢性腎衰患者對(duì)多種藥物的藥動(dòng)學(xué)產(chǎn)生影響，且需要使用多種藥物一體化治療，給臨床藥物的選擇、劑量調(diào)整以及藥學(xué)監(jiān)護(hù)帶來(lái)挑戰(zhàn)，臨床藥師應(yīng)積極配合醫(yī)師制定個(gè)體化的給藥方案，密切監(jiān)護(hù)患者的療效和不良反應(yīng)，確保藥物治療的有效性和安全性。筆者對(duì)1例腹透相關(guān)感染合并SHPT患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)、優(yōu)化治療方案，以期為臨床藥學(xué)服務(wù)提供參考。

1 病例概況

患者，女性，30歲，身高167 cm，體質(zhì)量59 kg，因“腹膜透析6年余，反復(fù)發(fā)生腹膜炎，皮膚多發(fā)鈣化斑2年余”于2018年4月27日入院。患者于2010年曾出現(xiàn)紫癜、蛋白尿，未予治療。2012年，因慢性腎功能不全（CKD 5期）開始腹透，其后尿量逐漸減少至無(wú)尿。2015年，患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，伴發(fā)熱，體溫約38 ℃，腹透流出液（peritoneal dialysis effluent，PDE）渾濁，自行使用頭孢唑林聯(lián)合頭孢呋辛（具體劑量不詳）腹腔注射，bid，治療2周，癥狀好轉(zhuǎn)。此后上述癥狀反復(fù)出現(xiàn)，每次自行使用頭孢唑林聯(lián)合頭孢呋辛（具體劑量不詳）腹腔注入，1 ～ 2周后可緩解。2016年，患者全身皮膚出現(xiàn)多處皮疹，自行撓破后可見白色鈣化物，擠出鈣化物后自行愈合，愈合后出現(xiàn)褐色瘢痕，伴全身骨、關(guān)節(jié)疼痛，以活動(dòng)后為甚，查PTH大于200 pmol·L-1，未正規(guī)治療。患者于2018年4月11日因腹痛、惡心、嘔吐就診于外院，PDE培養(yǎng)：金黃色葡萄球菌，給予頭孢唑林聯(lián)合頭孢他啶（具體劑量不詳）腹腔注射（qd）治療，患者腹膜炎癥狀部分緩解，因腹透導(dǎo)管外cuff脫出，為進(jìn)一步治療收入院。

入院查體：T 36.4 ℃，P 90次·min-1，R 18次·min-1，BP 147/112 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。全身皮膚可見多處褐色點(diǎn)狀疤痕。左側(cè)腹部可見腹透導(dǎo)管留置，導(dǎo)管外cuff位于隧道口，可見白色膿性分泌物溢出，導(dǎo)管隧道口局部輕壓痛，無(wú)反跳痛及肌緊張。雙下肢Ⅱ°水腫。

輔助檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.43×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比72.5%，血紅蛋白112 g·L-1；尿素13.92 mmol·L-1，肌酐806.9 μmol·L-1，血清白蛋白32.3 g·L-1，鈣1.92 mmol·L-1，磷2.18 mmol·L-1；全段甲狀旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）2421 pg·mL-1。

入院診斷：1）慢性腎功能不全（CKD 5期），腎性貧血，腎性高血壓，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，腹膜透析；2）腹膜透析相關(guān)性腹膜炎；3）腹膜透析導(dǎo)管隧道口感染；4）慢性腎炎綜合征，紫癜性腎炎；5）心功能不全。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

患者入院后，完善相關(guān)檢查明確診斷及病情，給予腹膜透析、抗感染、針對(duì)SHPT治療，以及控制血壓、糾正貧血、改善營(yíng)養(yǎng)、改善微循環(huán)等慢性腎衰一體化治療。CKD患者用藥復(fù)雜，治療相關(guān)問(wèn)題較多，臨床藥師重點(diǎn)針對(duì)抗感染和SHPT的治療給予用藥建議和藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

患者因腹透導(dǎo)管隧道口白色膿性分泌物溢出，入院后留取標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，給予每日莫匹羅星軟膏涂抹隧道口。入院第4天，患者出現(xiàn)下腹部壓痛，腹瀉，無(wú)發(fā)熱，立即留取PDE標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，同時(shí)查PDE常規(guī)：透明度：渾濁；白細(xì)胞計(jì)數(shù)5943×106·L-1；多核細(xì)胞百分比94%。考慮腹透相關(guān)腹膜炎，藥師建議萬(wàn)古霉素聯(lián)合第三代頭孢菌素抗感染，醫(yī)生未采納，給予頭孢呋辛鈉0.75 g和左氧氟沙星0.3 g腹腔注入，qd。因隧道口分泌物細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)為表皮葡萄球菌，藥敏試驗(yàn)結(jié)果示：頭孢西丁篩選試驗(yàn)陽(yáng)性，對(duì)苯唑西林、左氧氟沙星等耐藥，對(duì)利奈唑胺、萬(wàn)古霉素敏感，藥師建議將頭孢呋辛鈉調(diào)整為萬(wàn)古霉素，醫(yī)生接受藥師建議。其后PDE細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)為緩癥鏈球菌，藥敏結(jié)果：對(duì)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺敏感，對(duì)紅霉素耐藥。藥師建議停用左氧氟沙星單獨(dú)使用萬(wàn)古霉素進(jìn)行抗感染治療，醫(yī)生未采納建議。治療期間藥師與醫(yī)生根據(jù)患者臨床癥狀及TDM結(jié)果共同制定萬(wàn)古霉素給藥方案：入院第8天，給予第一劑萬(wàn)古霉素1 g腹腔注入；此后根據(jù)萬(wàn)古霉素TDM結(jié)果（第11天：10.86 mg·L-1；第14天：17.23 mg·L-1；第18天：19.82 mg·L-1；第25天：15.96 mg·L-1），分別于第11、15、20、25 d給予腹腔注入萬(wàn)古霉素各1 g。患者于入院第10天腹膜炎癥狀緩解，其后多次復(fù)查PDE細(xì)菌培養(yǎng)均為陰性，于第19天行腹膜透析導(dǎo)管拔除重置術(shù)。

針對(duì)SHPT治療，患者入院后使用鹽酸西那卡塞片（25 mg，qd）、碳酸司維拉姆片（1.6 g，tid），考慮到復(fù)方α-酮酸片（3.15 g，tid）每日可提供750 mg元素鈣，未額外使用鈣劑，在第20天復(fù)查iPTH為1445 pg·mL-1、血清鈣為1.76 mmol·L-1（校正后為2.04 mmol·L-1），增加鹽酸西那卡塞片的劑量為50 mg，qd。藥師建議加用碳酸鈣D3片（600 mg，qd），醫(yī)師采納。第25天復(fù)查血清鈣為1.64 mmol·L-1（校正后為1.96 mmol·L-1），呈下降趨勢(shì)，增加碳酸鈣D3片的劑量為1200 mg。第27天復(fù)查iPTH為458.2 pg·mL-1，血鈣、血磷接近正常范圍，再次調(diào)整碳酸鈣D3片為600 mg，qd。第30天，將鹽酸西那卡塞片調(diào)整為25 mg，隔日1次。第31天復(fù)查血清鈣為1.97 mmol·L-1（校正后為2.26 mmol·L-1），在正常范圍內(nèi)。

患者共住院33 d，腹透相關(guān)腹膜炎與SHPT的臨床癥狀好轉(zhuǎn)，出院。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 腹膜透析相關(guān)感染治療方案的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1.1 腹膜透析相關(guān)感染治療藥物的品種選擇 只要疑診腹膜炎，都應(yīng)將PDE送檢細(xì)胞計(jì)數(shù)、分類、革蘭染色和細(xì)菌培養(yǎng)；盡早開始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。該患者初始抗感染方案為頭孢呋辛鈉聯(lián)合左氧氟沙星，藥師考慮該患者存在出口感染且腹透過(guò)程中反復(fù)出現(xiàn)腹膜炎，其腹膜炎可能與出口感染相關(guān)，且患者前次腹膜炎細(xì)菌培養(yǎng)為金黃色葡萄球菌，推測(cè)致病菌為革蘭陽(yáng)性菌可能性大，建議初始治療方案調(diào)整為萬(wàn)古霉素聯(lián)合第三代頭孢菌素，醫(yī)生未采納建議。后因腹透導(dǎo)管出口分泌物細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)為耐甲氧西林表皮葡萄球菌，藥師再次與醫(yī)生進(jìn)行溝通后，醫(yī)生將頭孢呋辛鈉調(diào)整為萬(wàn)古霉素。其后PDE細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)為緩癥鏈球菌，藥敏結(jié)果對(duì)萬(wàn)古霉素敏感。藥師根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果，考慮萬(wàn)古霉素可同時(shí)覆蓋腹膜炎和出口感染的病原菌，建議停用左氧氟沙星，醫(yī)生未采納。腹膜炎的后續(xù)治療在獲得病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果后，應(yīng)根據(jù)病原菌種類及治療反應(yīng)調(diào)整抗菌藥物[1,3]，避免長(zhǎng)期使用廣譜抗菌藥物，藥師需加強(qiáng)與醫(yī)生在抗菌藥物合理使用方面的溝通，提高抗菌藥物合理使用水平。

3.1.2 給藥途徑的選擇 對(duì)于腹透相關(guān)腹膜炎，腹腔給予抗菌藥物是首選的給藥途徑。以萬(wàn)古霉素為例，腹腔內(nèi)給藥可使抗菌藥物留腹期間腹腔內(nèi)維持較高的藥物濃度，同時(shí)萬(wàn)古霉素腹腔給藥生物利用度可高達(dá)60%左右，在沒(méi)有腹膜炎時(shí)約50%的留腹劑量被吸收，而在腹膜炎期間近90%被吸收[3-4]，表明通過(guò)腹腔給予萬(wàn)古霉素留腹治療時(shí)有相當(dāng)比例的萬(wàn)古霉素進(jìn)入體循環(huán)。其后將含有萬(wàn)古霉素的腹透液排出體外，更換為不含萬(wàn)古霉素的腹透液，在間斷給藥間期體內(nèi)分布的萬(wàn)古霉素將重吸收入腹腔，有研究[5]表明此時(shí)萬(wàn)古霉素PDE濃度與血藥濃度的比值約為0.37，因此只要當(dāng)血藥濃度在有效濃度范圍內(nèi)，那么在給藥間期重吸收入腹腔的萬(wàn)古霉素基本可達(dá)到大于MIC的濃度從而發(fā)揮治療作用。該藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)為腹腔給藥治療腹膜炎提供理論依據(jù)，而且腹腔給藥可避免靜脈穿刺，利于患者接受。因此除非患者有全身敗血癥征象，一般推薦選擇腹透液中加入抗菌藥物留腹治療的方法。

3.1.3 萬(wàn)古霉素劑量調(diào)整的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 萬(wàn)古霉素血藥谷濃度應(yīng)在10 mg·L-1以上，避免發(fā)生耐藥[6]；當(dāng)谷濃度＞20 mg·L-1時(shí)容易發(fā)生濃度相關(guān)的不良反應(yīng)[7-8]。有研究[9]對(duì)31例革蘭陽(yáng)性菌感染的腹透相關(guān)腹膜炎患者應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療的復(fù)發(fā)情況進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)在最初7 d萬(wàn)古霉素濃度低于9 mg·L-1的患者中69.2%出現(xiàn)腹膜炎復(fù)發(fā)；使用萬(wàn)古霉素4周的平均谷濃度低于12 mg·L-1的患者中64.3%出現(xiàn)腹膜炎復(fù)發(fā)，而谷濃度高于12 mg·L-1的患者均未復(fù)發(fā)。ISPD指南[3]推薦萬(wàn)古霉素谷濃度維持在15 mg·L-1以上。綜上，藥師認(rèn)為萬(wàn)古霉素血藥谷濃度應(yīng)至少維持在10 ～ 20 mg·L-1，利用萬(wàn)古霉素TDM以及藥動(dòng)學(xué)原理等方法應(yīng)爭(zhēng)取將萬(wàn)古霉素血藥谷濃度維持在15 ～ 20 mg·L-1。

萬(wàn)古霉素在體內(nèi)基本不代謝，給藥劑量的90%以原形經(jīng)腎臟清除。腎功能正常時(shí)萬(wàn)古霉素t1/2β為4 ～6 h；腎功能減退者，萬(wàn)古霉素t1/2β延長(zhǎng)，無(wú)尿患者萬(wàn)古霉素平均t1/2β為7.5 d。腎功能減退患者在使用萬(wàn)古霉素前需評(píng)估腎功能，并根據(jù)腎功能調(diào)整給藥劑量。ISPD指南[3]建議采用間斷腹腔注入時(shí)，萬(wàn)古霉素劑量為15 ～ 30 mg·kg-1，每5 ～ 7 d給藥一次，該推薦劑量和頻次變異程度較大，給臨床用藥帶來(lái)一定的困難。有研究[5]對(duì)48例腹透相關(guān)腹膜炎患者腹腔給予萬(wàn)古霉素約30 mg·kg-1，在第5天監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥濃度，98%的患者血藥濃度＞12 mg·L-1。本例患者體質(zhì)量59 kg，萬(wàn)古霉素初始治療劑量為1 g（約16.9 mg·kg-1），藥師參考文獻(xiàn)報(bào)道萬(wàn)古霉素在腹透人群中的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)[10]進(jìn)行估算，估測(cè)第3天血藥濃度約為11.8 mg·L-1，第5天血藥濃度約為9.3 mg·L-1（假設(shè)：Ke= 0.005 h-1，Vd=0.7×體質(zhì)量，約70%腹腔給予的萬(wàn)古霉素吸收入體循環(huán)，簡(jiǎn)化模型以C = Cmax×e-Ket估算）。因此，藥師建議萬(wàn)古霉素給藥第3天查血藥濃度，醫(yī)生采納建議，經(jīng)查患者萬(wàn)古霉素給藥第3天血藥濃度為10.86 mg·L-1，當(dāng)天再次給藥。其后，醫(yī)生在藥師建議下根據(jù)TDM結(jié)果調(diào)整萬(wàn)古霉素給藥時(shí)間，萬(wàn)古霉素血藥谷濃度基本維持在15 ～ 20 mg·L-1。該案例提示萬(wàn)古霉素初始劑量為15 mg·kg-1時(shí)，采用每5 ～ 7天給藥一次的方案可能導(dǎo)致萬(wàn)古霉素血藥谷濃度偏低，臨床有必要盡早進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，根據(jù)血藥濃度水平及時(shí)調(diào)整給藥間隔。

3.2 西那卡塞引起低鈣血癥的處理

西那卡塞在降低PTH水平的同時(shí)，有引起低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)，一項(xiàng)有關(guān)西那卡塞的薈萃分析顯示[11]，與安慰劑相比，使用西那卡塞時(shí)低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加8.5倍。因此對(duì)使用西那卡塞的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血鈣水平。由于CKD患者常伴有低白蛋白血癥，當(dāng)血清白蛋白低于40 g·L-1時(shí)，建議采用校正鈣。經(jīng)監(jiān)測(cè)，本例患者在西那卡塞治療期間出現(xiàn)了低鈣血癥，經(jīng)補(bǔ)鈣等對(duì)癥治療后，血鈣水平逐漸回升。在補(bǔ)充鈣劑時(shí)需注意復(fù)方α-酮酸片中隱含的鈣，每片復(fù)方α-酮酸片的總鈣量約為50 mg，應(yīng)注意鈣的總攝入量，密切監(jiān)測(cè)血清鈣及患者的癥狀，避免出現(xiàn)高鈣血癥。

此外，藥師在用藥教育過(guò)程中告知患者鹽酸西那卡塞片建議隨餐服用或餐后立即服用以減少惡心、嘔吐的不良反應(yīng)，碳酸司維拉姆片建議隨餐服用以提高降磷效果。通過(guò)對(duì)藥物、飲食等綜合管理，降低過(guò)高血磷、維持正常血鈣、維持iPTH水平在正常值上限的2 ～ 9 倍[12]，以提高SHPT的治療效果。

4 討論

腹透相關(guān)腹膜炎是導(dǎo)致腹透患者技術(shù)失敗的主要原因，積極的抗感染治療對(duì)保護(hù)腹膜功能、維持腹透有著重要的意義。一旦出現(xiàn)腹膜炎表現(xiàn)的患者，在留取PDE標(biāo)本后應(yīng)盡早開始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療，經(jīng)驗(yàn)性治療須同時(shí)覆蓋革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌，后續(xù)根據(jù)臨床治療效果和藥物敏感試驗(yàn)選用抗菌藥物[3]。為了使腹腔維持較高的血藥濃度，減少全身不良反應(yīng)，首選腹腔應(yīng)用抗菌藥物。藥師可利用治療藥物監(jiān)測(cè)、藥動(dòng)學(xué)原理和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)協(xié)助醫(yī)生給予患者最合適的劑量，保證治療的安全性和有效性。CKD患者聯(lián)合用藥品種多，針對(duì)慢性腎衰一體化治療監(jiān)護(hù)過(guò)程中，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者在調(diào)整用藥劑量時(shí)可能伴發(fā)的不良反應(yīng)，加強(qiáng)患者用藥教育提高依從性。綜上，筆者以腹膜透析相關(guān)感染及CKD相關(guān)并發(fā)癥的治療用藥方案為切入點(diǎn)，為CKD患者提供專業(yè)的個(gè)體化藥學(xué)服務(wù)，幫助醫(yī)師制定給藥方案和監(jiān)護(hù)計(jì)劃，在優(yōu)化患者治療方案和提高用藥安全性等方面起到一定的積極作用。