磷酸奧司他韋致33例不良反應病例分析

劉 洋，夏彬彬，成 華

（首都醫科大學附屬北京潞河醫院藥學部，北京 101149）

磷酸奧司他韋于2001年9月作為處方藥獲準在我國上市，適用于成人和1歲及以上兒童流感的治療，成人和13歲及以上青少年甲型和乙型流感的預防。該藥是一種強效的選擇性流感病毒神經氨酸酶抑制劑，通過干擾病毒從被感染的宿主細胞中釋放而減少甲型或乙型流感病毒的傳播[1-2]。來自國內外的多項研究都肯定了奧司他韋在2009年甲型H1N1流感預防和治療中的作用[3-4]。該藥物是抗禽流感病毒、甲型H1N1病毒最有效的藥物之一[5]。磷酸奧司他韋主要的不良反應為消化道反應（嘔吐、惡心、腹瀉、腹痛），其次為神經精神異常（頭暈、頭痛、幻覺、行為異常、譫妄和焦慮等）[1]。為進一步研究磷酸奧司他韋的不良反應（adverse drug reaction，ADR）規律和特點，筆者對磷酸奧司他韋所致不良反應病例進行分析，旨為臨床安全合理用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“磷酸奧司他韋”、“不良反應”為檢索詞，檢索2000年1月- 2018年6月PubMed數據庫、中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（SinoMed）、萬方醫學網、維普中文科技期刊數據庫（VIP），下載關于磷酸奧司他韋致ADR的個案報道文獻，剔除病歷資料記錄不全，不同期刊重復報道的病例及綜述性文獻，共查閱到符合標準的文獻31篇，符合標準的病例33例。

1.2 方法

采用Excel軟件，對入選病例按患者的年齡、性別、原患疾病、用藥劑量、劑型、ADR出現時間、累及系統-器官及臨床表現、處理和轉歸等信息進行統計和分析。

2 結果

2.1 性別與年齡

33例患者中，男性17例（51.52%），女性16例（48.48%）；最小年齡為2月齡，最大年齡為90歲，平均年齡（40.78±24.33）歲。20歲以內的兒童、青少年以及大于60歲以上的老年人ADR發生率最高，分析其原因，可能為兒童及老年人自身免疫力低下，為流感發病高危人群，應用磷酸奧司他韋預防及治療流感的概率增加，從而導致其ADR的發生率增加，詳見表1。

表1 患者的年齡與性別分布情況Tab 1 Distribution of age and gender in patients

2.2 原患疾病

33例患者中，原患疾病以甲型流感、甲型H1N1流感最多（48.48%），其次是流感樣癥狀（15.15%）和上呼吸道感染、疑似流感（15.15%），詳見表2。對患者來源及既往病史進行統計，30例（90.91%）為住院患者，3例（9.10%）為門診患者。有合并既往病史的患者為15例（45.45%），其中40歲以上患者13例（39.39%）。既往病史包括高血壓病（5例次）、慢性阻塞性肺病（3例次）、精神分裂癥（2例次）、2型糖尿病（2例次）、支氣管哮喘（1例次）、血管性癡呆（1例次）、冠心病（1例次）、慢性腎功能衰竭（1例次）、帕金森病（1例次）、急性早幼粒細胞白血病、自體干細胞移植（1例次）、系統性紅斑狼瘡合并肺炎球菌性腦膜炎（1例次）、多發性骨髓瘤（1例次）。

表2 原患疾病分布情況Tab 2 Distribution of original disease

2.3 用法用量

33例患者中，用法用量構成比最高的是75 mg，bid（26例，78.79%）。另外，1例老年患者用法為75 mg，qd，用于流感預防[6]，符合磷酸奧司他韋說明書用法；1例重癥流感患者，用法為150 mg，bid，屬超說明書劑量用藥，WHO頒布的新甲型H1N1流感藥物治療指南建議重癥患者奧司他韋治療劑量加倍，但高劑量奧司他韋用于流感重癥患者的安全性是未知的[7-8]；1例1歲8個月的甲型H1N1流感患兒[9]，用法為30 mg·kg-1·d-1，該用量遠遠高出說明書推薦用量，屬超說明書劑量用藥（見表3）。奧司他韋劑型以膠囊劑為主30例（90.91%），2例兒童患者使用劑型為顆粒劑，1例未記錄劑型。

表3 用法用量Tab 3 Usage and dosage

2.4 ADR發生時間

ADR發生時間主要集中在用藥后72 h內（30例，90.91%），其中發生時間最短的為用藥后2 h，最長的為用藥后12 d，詳見表4。

表4 ADR發生時間分布Tab 4 Occurrence time disribution of ADR

2.5 ADR累及系統-器官及臨床表現

磷酸奧司他韋致ADR可累及多個系統-器官，主要包括中樞及外周神經系統、消化系統、皮膚系統、血管神經系統、心血管系統等。其中，中樞神經系統最多（13例，39.40%），其次為消化系統（7例，21.21%），詳見表5。

2.6 ADR 處理和轉歸

33例磷酸奧司他韋致ADR病例報告中，30例患者通過停藥或對癥治療后，癥狀減輕或恢復正常；其余3例未詳細記錄轉歸情況，無死亡報告。

表5 ADR累及系統-器官及臨床表現Tab 5 Clinical manifestation of ADR in different systems and organs

2.7 ADR 因果關系分析

根據國家藥品不良反應監測中心《藥品不良反應報告和監測管理辦法》ADR因果關系判斷標準[10]，對33例病例報告進行評價：肯定（1例），很可能（19例），可能（13例）。

3 討論

3.1 ADR與患者的性別、年齡分析

33例ADR報告中，男女比例相當，由于收集到的ADR病例數較少，研究結果并不能給出磷酸奧司他韋致ADR發生的人群特點。年齡最小的患者為疑似流感的2個月患兒，屬超說明書用藥，但2009年甲型H1N1流感流行性暴發后，歐洲和美國食品和藥物管理局批準奧司他韋用于1歲以下嬰兒[11]，同時我國《流行性感冒診斷與治療指南》（2011年版）也提供了1歲以下兒童治療和預防流感服用奧司他韋的推薦劑量及3個月以下嬰兒的治療劑量[12]，但安全性有待進一步明確。兒童及老年人應用磷酸奧司他韋致ADR的病例數最多，對于該類人群使用奧司他韋時須密切關注病情變化，嚴格遵照說明書用藥，一旦發生不良反應，應立即停藥并對癥治療。

3.2 ADR與原患疾病

在33例ADR病例報告中，大部分的病例用于流感的治療，少部分的病例用于流感的預防。根據流行性感冒診斷與治療指南，凡實驗室病原學確認或高度懷疑流感，不管是否有并發癥危險因素、發病＜ 48 h或＞ 48 h就診的患者，均可以從抗病毒治療獲益。因此，大部分病例均遵照指南適應證用藥。對患者來源進行分析，90%以上的患者為住院患者，但是其中大部分患者為門診應用磷酸奧司他韋出現嚴重ADR后住院進行治療。病例中15例患者合并既往病史，其中13例患者發生ADR的癥狀與既往病史沒有明確相關性，只有2例合并慢性精神分裂癥病史的患者[13]，精神分裂癥狀控制良好，服用奧司他韋治療流感期間精神癥狀急性加重，可基本排除既往病史對ADR表現的影響。

3.3 ADR與用法用量

在33例ADR病例報告中，大部分患者磷酸奧司他韋用法用量符合說明書的推薦，少數病例屬超說明書用藥，磷酸奧司他韋在應用的過程中，應按照說明書推薦的用法用量使用，對于嬰幼兒等特殊人群，以及使用高劑量磷酸奧司他韋的重癥患者，因缺乏相關安全性數據，使用磷酸奧司他韋過程中應密切關注患者的病情和身體狀況，盡量減少不良反應的發生。

3.4 ADR與發生時間

在33例ADR病例報告中，ADR發生時間主要集中在用藥后72 h內，有半數發生在用藥后48 h內。提示磷酸奧司他韋所致ADR以速發型為主，這與文獻報道結果相一致，磷酸奧司他韋引起神經精神不良事件通常出現在開始用磷酸奧司他韋的最初48 h內[5]。有2例發生于用藥后5 d和12 d[9,14]，均為皮膚系統不良反應，提示該藥物不良反應可能存在遲發特性，經停藥及對癥治療后患者均好轉，建議臨床應用奧司他韋過程中應注意觀察用藥后是否發生遲發型不良反應，避免嚴重ADR的發生。

3.5 ADR累及系統-器官及臨床表現

33例ADR病例累及多個系統-器官，其中中樞神經系統最多，其次為消化系統。磷酸奧司他韋用于成人流感治療的Meta分析結果表明，不良反應主要集中在胃腸道，表現為惡心、嘔吐[15]。文獻報道，2012年我國ADR監測中心數據和WHO數據基本一致，磷酸奧司他韋所致不良反應排名第1位的為消化道反應，多數可自行或經過對癥處理后好轉，其次為神經精神異常，嚴重者可發展為抑郁甚至自殺，大部分報告來自日本，主要是兒科患者[1]。本文收集到的消化系統不良反應均較嚴重，如急性腸出血、出血性結腸炎等，可能惡心、嘔吐等相對輕微的不良反應受到的關注度較小，作為病例報告單獨報道的概率較小。奧司他韋引起的神經精神異常是該藥最受關注的不良反應，在本文收集的33例報告中也為最多，但其中只有3例為青少年，經停藥及對癥處理后均好轉。但有最新研究表明磷酸奧司他韋不會增加兒童自殺的風險[16]。磷酸奧司他韋還會導致皮膚系統、外周神經系統、血管神經系統及心血管系統不良反應，通過停藥及對癥治療后均好轉，臨床應用中應該引起重視，一旦發生此類不良反應立即停藥并采取處理措施[17]。

綜上，磷酸奧司他韋作為流感預防及治療的一線用藥，大部分患者應用耐受性良好[18]。但也會引起一些較嚴重的不良反應，尤其是大劑量應用及應用于嬰幼兒及老年人等免疫功能低下的人群時，應密切隨訪患者用藥后的情況[13]。磷酸奧司他韋引起的不良反應多為速發型，但也有遲發型的較為嚴重的皮膚系統不良反應[9,14]。因此臨床在使用該藥物時應高度重視，嚴格遵照說明書用藥，一旦發生不良反應，立即給予處理，以免造成嚴重后果。同時，藥師應積極深入參與臨床藥學實踐，對患者進行用藥監護，盡可能在第一時間發現ADR并做出干預，提高ADR上報的數量及質量[19]。