1例華法林聯合卡培他濱致結腸癌患者消化道出血病例分析

袁曉剛，高 攀，楊彥偉

（河南大學第一附屬醫院，河南 開封 475001）

腫瘤患者是血栓形成的高危人群，據統計腫瘤患者靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）發生率為非腫瘤患者4 ～ 7倍[1]。華法林是雙香豆素衍生物，是目前治療及預防血栓栓塞最有效的藥物之一，且價格較為低廉，在實體瘤并發血栓形成的患者中，74%的患者選擇了華法林作為一線抗凝藥物[2]。但華法林治療窗窄，藥物代謝及作用過程易受多種因素影響，且個體差異大，出血風險高，在腫瘤患者中應用更需謹慎?？ㄅ嗨麨I是氟尿嘧啶的口服前體藥物，用于晚期乳腺癌和消化系統腫瘤等多種實體瘤的治療，臨床應用非常廣泛[3-4]?，F報道1例因乙狀結腸癌肝轉移伴肺栓塞患者服用華法林和卡培他濱致消化道出血的病例，以期為臨床關注華法林的安全使用，降低用藥風險提供參考。

1 病例概況

患者，女性，50歲。2018年1月無明顯誘因出現上腹部疼痛，伴排便習慣改變、排便困難，漸加重。2018年4月7日入當地醫院治療，行腹部CT平掃+增強示：乙狀結腸-降結腸交界處癌，伴肝多發轉移。結腸鏡示：距肛門28 cm乙狀結腸處見隆起型腫物，表面糜爛，管腔狹窄，內鏡不能通過，病檢彈性差。活檢病理示：乙狀結腸中分化腺癌。住院期間患者出現乏力、左下肢疼痛，查凝血指標：D-dimer 10.47μg·mL-1。4月12日行肺動脈CT血管造影（CTA）示：雙肺多發動脈急性肺栓塞，肝多發轉移瘤。患者無明顯胸悶、氣短、呼吸困難，無胸痛、咯血，給予口服華法林3 mg，qd抗凝，4月20日開始口服卡培他濱1.0 g，bid（每療程21 d，服用14 d后停藥7 d）抗腫瘤治療，期間未監測凝血指標。為進一步檢查及治療于4月28日入我院。

否認其它病史及食物藥物過敏史。

入院查體：T 36.2 ℃，P 98次·min-1，R 18次·min-1，BP 115/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高156 cm，體質量48 kg，體表面積1.41 m2，KPS評分70分。

入院診斷：乙狀結腸中分化腺癌肝轉移；肺栓塞。

2 主要治療經過

患者入院后查凝血功能：INR 3.41，PT% 22.0%，PT 34.4 s，APTT 83.1 s，D-dimer 3.36 μg·mL-1；血常規：RBC 4.13×1012·L-1，血紅蛋白測定110 g·L-1，PLT 336×109·L-1；便常規、尿常規未見異常。將華法林減量為2.25 mg，qd繼續抗凝治療。5月3日復查凝血指標：INR 4.56，患者當日已服用華法林，給予停用次日華法林醫囑?；颊咭归g排血便4次，量約180 mL，予維生素K1、蛇毒血凝酶止血，質子泵抑制劑抑酸對癥治療，并囑患者停服卡培他濱。治療期間患者仍排血便，5月4日查凝血指標：INR 4.67，PT 44.0 s，Hb 71 g·L-1，PLT 250×109·L-1。5月6日查血常規：RBC 1.86×1012·L-1，Hb 51 g·L-1。予輸注紅細胞、血漿擴容、糾正貧血，止血，營養支持等對癥治療。5月8日患者凝血功能逐漸改善，INR 1.31，PT 16.3 s，D-dimer 1.35 μg·mL-1，未繼續便血。此后多次復查血常規：Hb穩定在80 g·L-1左右，多次復查凝血功能INR 1 ～ 2，D-dimer 1 ～ 2 μg·mL-1，后調整抗凝方案為達肝素鈉5000 iu，皮下注射，bid，患者未再發生便血。

3 討論

3.1 患者出血原因分析

華法林為口服維生素K（vitamin K，VK）拮抗劑，通過抑制肝臟環氧化還原酶，使無活性的氧化型VK無法還原為有活性的還原型VK，阻止VK的循環，干擾VK依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化從而達到抗凝目的。

華法林治療窗狹窄，劑量變異性差異大，量效關系與多種因素有關，主要包括疾病因素，如甲狀腺功能低下、肝功能低下、充血性心力衰竭、營養不良；食物與華法林的相互作用；藥物之間的相互作用；患者本身的CYP2C9和VKORC1遺傳多態性[5]。其中，藥物因素在臨床中影響較多。

華法林是人工合成的消旋異構體（R/S），S型經肝臟CYP2C9代謝，R型由CYP3A4等酶代謝，其中S異構體比R異構體抗凝效率高3 ～ 5倍[6]?？ㄅ嗨麨I是肝藥酶抑制劑，可抑制CYP2C9活性，從而減少S型華法林代謝，使清除減慢，出血風險增高。二者合用凝血指標改變和/或出血多發生在卡培他濱應用數天至數月內，也可能在停止使用卡培他濱后1個月內觀察到[7]。日本學者發現，INR峰值主要出現在華法林和卡培他濱聯合用藥的32 d，INR可較聯合用藥前單獨應用華法林升高3倍。在停用卡培他濱后15 d后，INR才恢復到聯合用藥前水平[8]。

患者因診斷為肺栓塞和結腸癌給予華法林和卡培他濱聯合治療13 d， 4月28日入院后查INR 3.41，給予降低華法林的給藥劑量至2.25 mg，qd，5月3日復查INR升高至4.56，并出現消化道出血?；颊甙l生出血時間與研究發現出血多發生在卡培他濱應用數天至數月內的時間相符，降低華法林給藥劑量后INR仍持續升高也提示藥物相互作用對凝血指標的影響。該患者近期飲食沒有明顯改變，其他藥物應用也基本沒有變化，故考慮卡培他濱影響華法林抗凝作用的可能性大。

3.2 華法林在腫瘤患者應用安全性建議

3.2.1 評估患者出血風險 首先，應用抗凝治療之前應充分評估患者出血風險，預防出血事件的發生。抗凝治療的禁忌癥主要包括：近期中樞神經系統出血、顱內或脊髓高危出血病灶；活動性出血（大出血）：24 h內輸血超過2 U；慢性有臨床意義的可測量出血＞ 48 h；血小板減少癥（血小板＜ 50×109·L-1）；血小板嚴重功能障礙（尿毒癥、用藥、再生障礙性貧血）；近期進行出血風險很高的大型手術；凝血障礙基礎疾病；凝血因子異常（如：Ⅷ因子缺乏癥，嚴重肝?。籔T或APTT升高（狼瘡抑制劑除外）；腰麻或腰椎穿刺；高危跌倒（頭部創傷）[9]。

3.2.2 關注華法林與其他藥物的相互作用 除外機體因素，藥物相互作用也是影響華法林作用效果的重要因素。與華法林存在相互作用的藥物非常多，其中與華法林存在藥物相互作用的抗腫瘤藥物包括厄洛替尼、吉非替尼、索拉非尼、他莫昔芬、卡培他濱、替吉奧、吉西他濱等，在增加華法林出血風險方面都有相應報道[10-13]。在卡培他濱說明書中也將其列為黑框警告，建議對于同時服用卡培他濱和香豆素類衍生物抗凝藥的患者，應密切監測抗凝反應指標，以及時調整華法林的用量。

3.2.3 監測INR 口服華法林2 ～ 3 d后開始每日或隔日監測INR，直到IRN達到治療目標并維持至少2 d。此后，根據INR結果的穩定性數天至1周監測1次，出院后可每4周監測1次[9]。

3.2.4 出血時的處理 如果INR ＞ 3.0 ～ 4.5（無出血并發癥），可以適當降低華法林劑量（5% ～ 20%）或停服1次，1 ～ 2 d后復查INR；如果4.5 ＜ INR ＜ 10.0（無出血并發癥），應停用華法林，肌內注射維生素K1（1.0～ 2.5 mg），6 ～ 12 h復查INR。INR ＜ 3重新以小劑量華法林開始治療；如果出現與華法林相關的嚴重出血，應立即停用華法林，肌內注射維生素K1（5 mg）以及輸注新鮮冰凍血漿等對癥治療。病情穩定后需要重新評估華法林治療的必要性[9]。根據《腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥的預防與治療中國專家指南（2015版）》，腫瘤合并肺動脈栓塞（pulmonary embolism，PE）患者，建議應用低分子肝素，優于華法林（2B級）[14]。

綜上，該患者出現嚴重消化道出血，考慮卡培他濱影響華法林的抗凝作用的可能性大，因此建議對于使用華法林抗凝同時有接受卡培他濱化療的患者，應密切監測INR，及時調整華法林用量，也可選擇低分子肝素替代華法林抗凝治療。如果出現與華法林相關的嚴重出血，應立即停用華法林，肌內注射維生素K1以及輸注新鮮冰凍血漿等對癥治療。