頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉靜脈輸注致凝血功能障礙1例

斯日古楞，郭小彬，烏日汗，楊宏昕

（內蒙古自治區人民醫院，內蒙古 呼和浩特 010010）

1 臨床資料

患者，男性，78歲。因“胸悶、氣短1個月，加重伴咳嗽2 d”于2018年12月26日入院。胸部CT檢查提示雙肺多發感染、雙側胸腔積液，患者腔隙性腦梗死、心肌梗死病史，植入支架3枚，出院后規律服用阿司匹林腸溶片、氯吡格雷片、瑞舒伐他汀片等藥物治療，否認藥物、食物過敏史。入院診斷為肺部感染、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭，體溫36.5 ℃，白細胞6.71×109·L-1，血紅蛋白138×109g·L-1，血小板246×109·L-1，PT 13.4 s，APTT 22.1 s，TT 15 s，D-二聚體2.69，纖維蛋白原6.39，INR 1.15。

入院給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（舒普深，規格：1.5 g，批號：AJ6915，輝瑞制藥有限公司）3 g，q 8 h，ivgtt進行抗感染治療。12月31日患者凝血功能出現異常，PTA 6%，APTT 30.7 s，PT 61.6 s，TT 14.7 s，纖維蛋白原5.7 g·L-1，INR 5.44。2019年1月2日PT 96.50 s，PTA 2.90%，APTT 33.20 s，纖維蛋白原4.05 g·L-1，TT 18.00 s，INR 8.60，D-二聚體27.75 μg·mL-1，患者凝血功能障礙進一步加重，外周靜脈輸液抽血穿刺部位可見散在瘀斑，考慮為頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉所致不良反應，立即停用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，改為哌拉西林他唑巴坦（特治星，規格：4.5 g，批號：AKC8/11，惠氏制藥有限公司）4.5 g，q 8 h，ivgtt抗感染治療，并給予維生素K110 mg，q 12 h肌內注射，新鮮冰凍血漿400 mL靜脈輸注，對癥處理。1月3日患者無肉眼血尿，咯少量血絲，繼續輸注新鮮冰凍血漿200 mL，肌內注射維生素K110 mg。1月4日，TT 18.1 s， PT 14.30 s，PTA 69.80%，APTT 19.30 s，INR 1.23，D-二聚體12.90 μg·mL-1，纖維蛋白原降解產物79.98 μg·mL-1。化驗提示凝血功能改善，凝血酶原時間恢復，停止使用維生素K1及新鮮冰凍血漿。1月6日， APTT 27.2 s，PT 16.3 s，PTA 56.1%，凝血功能障礙得到糾正，無異常，不良反應未再發生。

2 討論

2.1 關聯性評價

本例患者因肺部感染、冠心病、心力衰竭住院，予頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉抗感染治療，入院時提示PTA、PT和APTT均在正常范圍內，全身無出血點、無肉眼血尿，無消化道出血病史，予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染治療后顯示PT呈逐漸上升趨勢，第8天達到峰值為96.5 s，延長達83.1 s，APTT延長達11.1 s，根據《診斷學》（第 8 版）凝血功能異常的診斷標準[1]，該患者符合凝血功能異常的診斷。治療6 d后患者出現凝血功能障礙，期間冠心病、心力衰竭等并未加重，可排除疾病對凝血功能的影響，先后停用其他治療藥物，凝血功能障礙進行性加重，排除其他藥物對凝血功能的影響。治療第8天停用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，給予輸注新鮮冰凍血漿、維生素K1，患者凝血功能迅速改善，APTT、PT等凝血指標在第12天恢復正常，凝血功能障礙得到糾正。根據Naranjo藥品不良反應評分量表，本次藥品不良反應評分為6分，關聯性評價為“很可能”[2]，該例患者凝血功能障礙很可能由頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉所致。

2.2 頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉引起凝血功能障礙的機制、臨床表現及危險因素

頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉引起凝血功能障礙主要機制為：頭孢哌酮70%自膽管經腸道排出，對腸道正常菌群生長抑制，進而抑制維生素K在腸道合成，導致維生素K依賴性低凝血酶原血癥，從而引起凝血功能障礙，表現為PT、APTT延長及出血傾向。從維生素K合成角度，頭孢哌酮的第3位側鏈上有N-甲硫四唑基團，此基團可直接抑制肝臟微粒體羧化酶或維生素K氧化還原酶，導致維生素K依賴性凝血因子合成過程受阻，維生素K合成減少。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ是維生素K依賴性凝血因子，發揮凝血作用需要維生素K激活，維生素K缺乏時，這些凝血因子不能羧化，從而失去凝血活性[3]。另外，頭孢哌酮在7位C原子上的羧基，和二磷酸腺苷競爭性地與血小板膜受體結合，消弱了二磷酸腺苷誘導激活血小板凝聚的作用，有阻礙血小板凝聚的功能，從而引起出血傾向[4]。頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉主要是頭孢哌酮兩種機制引起的維生素K合成減少，導致凝血因子不能活化及阻礙血小板凝聚引起凝血功能障礙。

PT和PTA是凝血功能障礙的重要指標。本例患者使用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉治療后，PT延長最高峰達到6倍以上，說明凝血酶原及有關各凝血因子生成障礙，提示該患者體內維生素K不足，凝血Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子生成減少導致凝血酶原時間延長。

頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉多數不良反應為輕或中度的胃腸道反應，最嚴重的不良反應是血液系統毒性反應，包括白細胞、血小板減少以及維生素K缺乏等，臨床表現為嚴重的凝血功能異常和出血傾向，發生率約為1% ～ 10%[4]。由于引起凝血功能障礙因素較多，包括并不限于感染程度、近期發生過腦梗塞（缺血性或出血性）；近期有出血的活動性消化性潰瘍；自發性或獲得性止血平衡受損的患者；伴隨凝血障礙和臨床相關出血風險的肝臟疾病；系統性合并使用已知影響止血的藥物治療；DIC；多臟器功能不全、免疫功能紊亂等都會引起凝血功能障礙，所以此類患者使用頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能障礙發生時間并不明確[5]。從臨床資料看，此不良反應大多發生在使用該藥物3 ～ 12 d，輕度凝血功能異常臨床表現為皮下瘀斑，嚴重者為消化道出血、血尿等癥狀。腹瀉常是二重感染的前驅癥狀，而頭孢哌酮通過肝膽系統排泄比例較高，更容易抑制腸道的正常菌群，加重維生素K缺乏，加重凝血功能異常合并二重感染[3]。

高齡（＞ 65歲）、營養不良，均是導致頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常的高危因素。頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉經肝臟代謝，膽道、腎臟雙通路排泄。老年患者的基礎代謝率下降，導致頭孢哌酮和舒巴坦在體內的半衰期延長，容易造成藥物在體內的蓄積，加重不良反應發生的風險。進食減少，營養不良也是導致患者的凝血功能異常的高危因素，一方面進食減少可能導致維生素K的攝入不足；另一方面進食減少往往伴隨腸道功能受累，腸道菌群失衡而影響維生素K的合成與吸收[6]。該例患者近期飲食差，長時間使用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉引起維生素K1缺乏，凝血因子合成障礙出現外源性凝血系統異常。

2.3 藥學監護

在藥學監護中，藥師需要警惕頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉致凝血功能障礙的發生，使用此藥物時，應根據患者肝腎情況和疾病狀態，結合頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉PK/PD優化給藥方案，頭孢哌酮和舒巴坦的血漿蛋白結合率分別為70 % - 90%和38%，約84%的舒巴坦及25%的頭孢哌酮經腎臟排泄，其余75%頭孢哌酮經膽汁排泄。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉為時間依賴性抗菌藥物，根據其PK/PD特性，延長%f T ＞ MIC，對用藥劑量、頻次進行調整，保持臨床治療效果前提下，盡量降低藥物血藥濃度，減少凝血功能障礙發生，注意患者凝血四項指標變化，如PT、PTA等外源性凝血系統狀態指標變化異常，尤其二者中有其一超過正常值3倍以上，很可能為頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉所致不良反應，應及時停用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，同時對癥處理[7-8]。

2.4 臨床建議及處理措施

出現凝血指標異常和出血傾向時，可給予維生素K（10 - 20 mg） 治療，凝血功能異常嚴重時，可給予新鮮冰凍血漿補充凝血因子治療或凝血酶原復合物[4]。曾經發生頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉致凝血功能障礙患者，建議盡量避免再次應用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉。同時，在患者教育時，鼓勵患者少食多餐，盡量加強進食，維持正常的腸道功能[9-10]。

綜上，藥物警戒是完善藥品信息、提高患者用藥安全性的重要途徑，醫務工作者應提高藥品不良反應上報意識，及時上報藥品不良反應。與此同時，應結合患者特征、藥物處方、疾病狀態，頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉PK/PD情況，分析總結可能引發頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉致凝血功能障礙的具體原因和風險因素，在應用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉時，臨床藥師可幫助醫生在用藥前做到預防、用藥時做到監測、用藥后做到觀察，提高風險防范意識，為臨床合理用藥提供參考，保障患者用藥安全。