LRRK2基因多態性與帕金森病相關性的研究進展

謝 蓉連新福

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)又稱為震顫麻痹綜合征，1817年由James Parkinson首次描述并在1892年由Charcot命名，是一種老年人最常見的以肌張力增高-運動減少為主的錐體外系變性疾病。其病變部位主要是基底節區的舊紋狀體、黑質等灰質核團；其病理表現主要為大腦皮質-基底節-丘腦-大腦皮質環路活動異常，從而導致黑質-紋狀體多巴能通路變性；其臨床表現主要為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直、姿勢步態障礙。

1 帕金森病的易感因素

帕金森病的易感因素主要包括年齡、性別、環境、遺傳、奶制品、“三高”(高血壓、高血脂、糖尿病)、肥胖、腫瘤史、吸毒史(冰毒)、創傷性腦外傷、有毒農藥接觸史等[1]。其中年齡、性別和遺傳因素與帕金森病發病密切相關。帕金森病是一種年齡依賴性疾病，隨著年齡的增加其患病率明顯增加，在發達國家，帕金森病在總人群中的發病率為0.3%，60歲以上病人發病率為1%，80歲以上發病率為3%，且不同性別患病率也不相同，有研究表明在老年帕金森病病人中，男性是其危險因素，發病率為女性的1.5～2.0倍，并且疾病開始時間比女性平均早2.1年[2]，且我國帕金森病的實際患病率與歐美等發達國家與地區并無明顯差異[3]。

2 帕金森病的治療現狀

關于PD的治療，迄今為止，左旋多巴仍然是治療帕金森病的首選。但只能改善癥狀，而不能控制本病的進程，而且隨著用藥時間的延長和劑量的加大，其治療作用越來越小、毒副作用反而越來越大。外科立體定向手術(DBS)雖然近期療效較好，但遠期療效大多數不理想，因病例尚少，療效難以肯定。而目前針對基因突變所進行的治療帕金森病的藥物包括LRRK2激酶抑制劑[4]、GBA調節劑[5]，但是均處于臨床應用開發初期階段，藥物治療的同時也會出現較多并發癥，此外，隨之而來的是巨大的經濟負擔。2006年來自上海的研究表明，帕金森病病人人均經濟支出為7 679元/年，人均經濟支出分別占家庭年收入和人均年收入的24.2%和57.0%[6]。2010年來自南京的研究則顯示，帕金森病病人人均經濟支出為13 576.43元，人均經濟支出分別占家庭年收入和人均年收入的17.9%和48.0%[7]。由此可見，我國目前帕金森病病人的個體及家庭經濟負擔仍然較重，綜合我國患病人數的基數較大，總體社會負擔亦較重[8]。

3 帕金森病常見突變基因

目前研究表明有20多種基因與帕金森病發病機制相關[9]，LRRK2基因(又名PARK8)主要為常染色體顯性遺傳，迄今為止被認為是引起PD易感性最常見的突變基因，也是最常見的家族和散發性帕金森病的原因，占家族性帕金森病的5%～15%。但其基因突變具體的生化途徑仍不清楚，其主要致病機制可能與SNAC過度表達、氧化應激反應、線粒體功能障礙、炎癥反應相關[10]。

4 帕金森病常見突變位點

目前帕金森病的LRRK2基因突變常見位點主要為G2385R、R1628P、G2019S、A419V、R1441C/G，對于其他位點如S1647T、R1389H、N551K、R1398H、N551K、R1441H、Y1699C、I2020T、N1437H等位點突變與帕金森病易感性的相關性目前仍需進一步探索。2012年一項的薈萃分析表明LRRK2基因上G2385R、R1628P、G2019S、A419V位點突變增加PD病人患病風險[10]，且在不同種族中基因突變率也不同。

4.1 G2019S位點 G2019S被認為是LRRK2基因最常見的突變位點，在不同種族之間突變率不同，在白種人中其突變率大約1%，德裔猶太人為13%～30%，北非阿拉伯柏柏爾人為30%～40%[11]，但對于漢族人群來說其突變率并未有大量數據及研究證實其相關性，一項以新疆帕金森病病人為研究對象的病例對照研究發現，G2019S并不增加新疆人群PD易感性，然而這一研究并不能代表漢族人群在這一位點的突變情況，因為新疆人群和漢族存在一定地域差異，其基因易感性及突變率并不一定相同。

4.2 R1628P位點 R1628P是漢族人群常見突變位點[12]，在一項納入14個病例對照研究的Meta分析中[13]，共納入5 736例PD病人及4 786名非PD健康者，研究結果表明R1628P位點突變增加PD患病風險(C與G：OR=1.983；GC+CC與GG：OR=1.971)，且進行種族亞組分析發現，與非華裔人群相比，華裔帕金森病病人易感風險更高(GC+CC與GG：OR=2.03)，該研究證明了R1628P位點突變增加帕金森病病人易感風險，特別是華裔。但其他研究發現對于印度、馬來西亞、日本、白種人來說該位點突變并不增加病人患病風險，并且對于不同年齡、性別等方面帕金森病發病風險仍需進一步探究其相關性，該研究未對帕金森病的類型(家族性或散發性)進行具體分析。

4.3 G2385R位點 G2385R是帕金森病又一漢族人群易于突變的常見位點，在一項納入23個病例對照研究的薈萃分析中[14]，共入選12 915例PD病人和12 451名非PD健康者，研究發現PD病人該位點上攜帶A等位基因與攜帶純合子GG相比患病風險更高(GA+AA與GG：OR=2.4)，對種族進行亞組分析時，漢族比非漢族易感性更高(OR=2.17)，但對發病年齡進行亞組分析時發現其在于遲發型和早發型病人中差異有統計學意義，即對于不同類型帕金森病，發病年齡存在差異，但是不同發病年齡的遲發型及早發型PD病人的等位基因突變率無差異。

4.4 A419V位點 A419V在亞洲人群PD病人突變位點中占第3位[15]，但是綜合目前的文獻研究來看，其在亞洲人群的突變情況缺乏一致性。Li等[16]認為A419V位點突變是亞洲人群PD病人的危險因素，其以中國人群為研究對象，納入500例PD病人和574名健康者，研究結果表明試驗組與對照組相比OR=2.57，且在早發型帕金森病病人中易感風險更高(OR=10.40)，但是GOPALAI同樣以亞洲人群為研究對象，納入404例PD病人和424名健康病人，結果試驗組僅有1例A419V位點發生突變，而對照組有3例。

4.5 R1441C/G位點 研究發現R1441C位點突變在西班牙及撒丁人群PD病人較常見，特別是散發性帕金森病病人[17]。曹立等[18]對16例家族性PD病人及120例散發性PD病人進行R1441C/G位點突變與PD患病易感相關性的研究發現，所有PD病人的DNA提取物經BSU酶切后均切為兩段，提示R1441C/G可能不是中國帕金森病病人易感位點，但是由于所納入樣本量有限，其研究結果可能存在一定偏倚。姜立剛等[19]以漢族人群為研究對象，探討21例家族性PD病人LRRK2突變情況，研究首次發現3例攜帶R 1441G突變的家族性PD病人，其突變率為14.3%，未發現R1441C突變，目前國內對該位點的研究報道較少，尚缺乏大量本多中心的研究，其與中國人群PD易感性的關系仍需進一步探討。

4.6 S1647T位點 目前尚未有研究確切提出S1647T突變與PD病人易感性的關系。閆薈如等[20]以新疆地區人群PD病人為研究對象，認為該位點突變并不增加PD患病風險，但進行種族亞組分析卻發現S1647T位點A等位基因突變可能增加新疆漢族人群的PD易感性。來自中國臺灣的一項研究中發現S1647T位點突變可能是PD病人的一個保護性因素，但是試驗組的突變率仍然稍高于對照組(4.3%與1.9%)[21]。另有研究表明在環境因素共同作用下，S1647T突變可能增加中國臺灣人群PD患病率[22]。

4.7 其他位點 PD病人LRRK2基因R1398H、N551K、R1441H、Y1699C、I2020T、N1437H等位點相繼在國內外研究中發現，但針對上述位點的研究較少，且很多研究中以上突變位點的發生率相對較低，故不詳細對其進行分析，期待更多臨床研究證實其在PD發生機制中的作用，特別是漢族人群，為以后PD病人的基因治療提供更多有利證據支持。

5 小 結

綜上所述，LRRK2是PD病人最常見的易感基因，且G2385R、R1628P、G2019S、A419V、R1441C/G等位點的突變在PD發病機制中的概率較高，大多數在漢族人群中較常見，其他如R1398H、N551K等位點在PD發病機制中的作用目前尚未有大量研究證明，故仍需進一步探討。帕金森病的治療目前尚不能用藥物治愈，且對于帕金森病病程進展也不能絕對控制，此外，帕金森病病人需要終身服藥，其副作用也不容忽視。故明確不同種族、不同地區、不同年齡、不同環境、不同基因、不同位點對帕金森病的易感性的差異，對于PD病人針對不同發病機制采取不同的治療方法起著重要作用。且為今后基因靶向治療提供線索，或者對于存在帕金森病家族史的非帕金森健康病人提前進行基因干預，預防疾病的發生。