韋尼克腦病的臨床診療及預防

作者單位 北京大學首鋼醫院(北京 100041)，E-mail：fan19960722@sina.cn

1881年卡爾·韋尼克(Carl Wernicke)首次報道了韋尼克腦病(Wernicke′s encephalopathy，WE)，其表現為急性精神異常或意識變化、眼肌麻痹、共濟失調三大類癥狀[1-2]。隨后在1887年，由俄羅斯神經精神病學家謝爾蓋·科爾薩科夫(Sergei Korsakoff)描述了一種嚴重而持續存在的工作記憶障礙綜合征，即Korsakoff綜合征(KS)[2-3]。目前認為Korsakoff綜合征是WE病人存在殘余癥狀的慢性綜合征[4]，WE與急性硫胺素缺乏有關，而KS與慢性硫胺素缺乏有關[3，5-6]。臨床工作中對該病保持警覺將大大提高其早期診斷率，未被及時診斷或者治療不充分的WE可導致永久性腦損傷，遺留嚴重后遺癥甚至危及生命，早期診斷將更有價值。目前，尚無特異的生物標志物可用于輔助診斷，韋尼克腦病綜合征仍主要依靠臨床癥狀診斷。輔助檢查中，WE病人顱腦磁共振可以出現相對特征性的改變。隨著臨床診查技術的發展應用，眼震電圖、前庭功能檢查可能在腦病、眼肌癥狀及共濟失調等癥狀出現之前即可有異常發現[7]。目前對韋尼克腦病的診療還欠缺規范化標準，由于診斷標準不明確，實踐指南有限，診斷和治療方法往往不一致。本研究對我院2016年2月—2018年8月收治的4例韋尼克腦病病例進行系統回顧總結，希望提高臨床醫生對韋尼克腦病的認識和警覺，減少及預防其發生，并給予盡早、恰當的治療以減少其可能帶來的病痛、永久性損傷甚至死亡。

1 資 料

病例[1] 女，78歲，因胃癌術后因胃排空障礙、惡心嘔吐，采取完全靜脈營養35 d后出現頭暈、行走不穩，并逐漸表現出昏睡、血壓偏低[最低70/40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]、體溫偏低(35.5～36 ℃)。查體：嗜睡狀態，眼球活動充分，雙側凝視性眼震；四肢自主活動有力；四肢共濟運動欠穩；雙側巴氏征陰性。

病例[2] 女，30歲，停經(妊娠)13周，劇烈嘔吐1周。出現煩躁，視物模糊。查體陽性體征有：意識清楚、記憶力正常、雙眼外展受限、雙側凝視性眼震、軀干性共濟失調。

病例[3] 女，58歲，因胰、十二指腸切除術后50 d，伴惡心、嘔吐10 d。出現妄想、視物雙影、站立不穩。查體：記憶力、理解力、計算力正常；雙側外展受限，雙側凝視性眼震；四肢共濟運動欠穩；前庭功能檢查提示雙側水平半規管功能減退。

病例[4] 男，42歲，壞死性胰腺炎引流術后，禁食水，采取全靜脈營養治療14 d后，出現淡漠，多睡。查體可見雙側雙向水平眼震(凝視性眼震)。

4例病人經肌內注射補充維生素B1后癥狀均明顯好轉，僅病例[3]仍行走不穩，繼續予以前庭功能康復后好轉。病人的頭磁共振成像(MRI)結果見圖1～圖4。

中腦導水管周圍FLAIR高信號；雙側丘腦FLAIR高信號，長T2信號；DWI未見明顯異常圖1 病例[1]MRI檢查結果

可見橋腦背側、雙側丘腦長T2信號、FLAIR高信號、DWI高信號影圖2 病例[2]MRI檢查結果

沿著中央導水管中腦、橋腦、丘腦、下丘、乳頭體等部位FLAIR呈明顯高信號，長T2信號，DWI略高信號影圖3 病例[3]MRI檢查結果

中腦導水管、雙側丘腦FLAIR高信號、DWI高信號影圖4 病例[4]MRI檢查結果

4例病人均有明確硫胺素缺乏條件。出現典型臨床表現：精神或意識障礙、眼部癥狀(尤其眼震，凝視性眼震，即向右側注釋眼震快像向右，左側注視眼震快像向左)、共濟失調或步態異常。有特征性磁共振表現。硫胺素靜脈治療效果明顯。排除其他可能疾病，診斷并不困難。

2 病 因

目前認為慢性酒精濫用(酗酒)是最多見的導致硫胺素缺乏原因，酗酒有關的WE有報道可高達90%，韋尼克-科爾薩科夫綜合征(Wernicke-Korsakoff syndrome)的發病率遠高于它的臨床診斷情況，普通人群的患病率可高達2.8%；長期酗酒者的患病率則可達到12.5%[2，5，8-9]。其他非酒精因素所致WE可見于[2，5，8-9]：①饑餓；②妊娠嘔吐；③由感染、休克、長期營養缺乏或營養不良或酒精依賴者在服用硫胺素之前靜脈注射葡萄糖引起；④化療(5-氟尿嘧啶、多西氟啶、異環磷酰胺)；⑤血液透析；⑥厭食癥；⑦再喂養綜合征；⑧胃腸道疾病和外科手術(如胃旁路)需要胃腸外營養者；⑨患有獲得性免疫缺陷綜合征、惡性腫瘤者；⑩采取外科手術措施的減肥術后。

維生素B1又稱硫胺素或抗神經炎維生素是水溶性維生素，經過十二指腸吸收，并儲存在肝臟里，體內儲存期可達18 d[10]。其在十二指腸吸收過程中需要載體介導并且需要鎂離子作為輔助因子。酒精是通過阻滯載體介導過程抑制吸收，而鎂缺乏癥也可以出現類似硫胺素缺乏的癥狀。硫胺素是檸檬酸循環(可氏循環)和戊糖磷酸途徑的重要輔助因子[11]。因此硫胺素缺乏通常會影響代謝活躍區域，出現淤血或者伴有慢性出血，長期慢性缺乏會出現脫髓鞘改變、膠質增生病變[10]。代謝旺盛的大腦最佳功能的維持嚴重依賴葡萄糖代謝及硫胺素水平的保持[5，12]，當腦內硫胺素水平下降到低于基線的20%時，就會出現硫胺素缺乏的臨床癥狀[12]。持續4 d以上的硫胺素缺乏會導致神經毒性水腫以及代謝和氧化應激的生化級聯反應。這一過程發生在亞細胞水平，如果不能及時補充，可進展為神經壞死和血腦屏障功能障礙[8，13-14]。

3 臨床表現

在大腦結構最容易受到硫胺素缺乏造成的損害的部位包括丘腦、乳頭體、導水管周圍和室旁區域、藍斑、顱神經核和網狀結構。WE的臨床表現就與這些易受影響的大腦區域有關，并且導致其高度可變和非特異性的表現。韋尼克在1881年描述的韋尼克腦病的癥狀包括以下三個癥狀：眼肌麻痹、共濟失調和腦病癥狀(精神狀態或智能狀態)改變。目前有關韋尼克腦病的回顧性研究報道較多，總結WE的臨床表現：①精神狀態改變、意識障礙，與丘腦、下丘腦、乳頭體、網狀結構，甚至皮質病變相關。精神狀態的改變可以通過多種方式表現出來，包括記憶障礙、妄想、幻覺，可以出現意識障礙，可以表現為嗜睡甚至昏迷[3，8]。②眼征，與顱神經Ⅲ、Ⅳ及藍斑、導水管周圍灰質區病變有關。眼部癥狀可表現為眼球震顫，尤其雙側凝視性眼震最常見，這種形式的眼震考慮可能是保持水平方向運動的動眼神經聯系通路受累[15]。亦有報道可見垂直方向眼震；還可出現視神經乳頭水腫、復視、凝視性麻痹[1，16]。 ③共濟失調、步態障礙，與上蚓部和小腦皮質的病變有關，可見于23%的病人[1，6，13，17]。④Wernicke-Korsakoff綜合征，由丘腦-下丘腦聯合病變引起。⑤下丘腦受累導致體溫異常調節，可以出現低體溫、低血壓情況。

1971年Victor等[18]對232例經典的WE病例進行臨床癥狀的詳細描述總結，其中90%出現精神狀態改變癥狀，眼部癥狀出現在96%(228/232)的病人中，是最常見的WE癥狀，在眼部癥狀中以眼震最多見，見于87%的病例。有65%的WE眼部癥狀只有眼震。而眼震又主要表現為水平方向眼震、雙側凝視性眼震(眼震病例的97%)。

4 診斷變遷

1881年卡爾·韋尼克(Carl Wernicke)首次報道韋尼克腦病其表現為急性精神狀態變化、眼肌麻痹、共濟失調三大類癥狀[2，4]。1997年，Caine 等[19]建議如果滿足下列4個癥狀中的2個即可以診斷為WE：①眼部癥狀；②小腦癥狀；③記憶力障礙或者精神障礙；④體格檢查或者實驗室檢查發現營養不良證據。為了以高特異性和高靈敏度(85%～100%)診斷韋尼克腦病，Caine等[19]提出了新的診斷標準，除了經典的三大類癥狀外，還包括飲食缺陷。這些標準被歐洲神經學會聯合會(EFNS)采納[9]。英國皇家醫師學會(RCP)建議對有酗酒史和下列任何一種原因不明的癥狀：精神狀態改變、記憶或步態問題、眼肌麻痹、體溫過低或低血壓的病人推測為韋尼克腦病[14]。

目前，還沒有生物標志物可以用來證實WE的診斷或量化其病情嚴重程度，而與發病有關的血漿硫胺素水平與韋尼克腦病的診斷及病情程度、預后關系并不明確[2，5，8，14]。影像學檢查中傳統的磁共振成像最有價值，磁共振成像對WE診斷的靈敏度為53%，特異性為93%，因此，可以作為韋尼克腦病的臨床診斷重要輔助檢查[2，8-9]。但磁共振成像結果高度可變，有報道稱58%的病例可在乳頭體、丘腦和導水管周圍區域等中線位置出現異常信號，為最常見部位。其他病變，盡管其他大腦區域可能也有牽連[13，20]。

Kattah等[21]對5例WE病人的前庭功能研究表明，缺乏營養和不能解釋的急性或者亞急性前庭癥狀者需高度警惕WE，雖然當時不一定伴有腦病癥狀，但可以出現病人雙側眼前庭反射和雙側凝視性眼球震顫均受損情況，且無小腦功能障礙的明顯癥狀。特別地，真正的注視失敗不能由孤立的外周前庭功能障礙引起，WE病人不能排除合并中樞和周圍病變的可能性。而在早期沒有腦病癥狀而僅僅表現出前庭癥狀時及時進行頭脈沖VOR檢查將是一項非常重要的床邊檢查，可以輔助診斷并可以輔助判斷檢查治療效果及預后。

WE診斷可以從下列方面考慮：①有硫胺素缺乏的前提條件；②出現典型的臨床表現，或者不同臨床表現組合；③結合有特點的影像學證據尤其磁共振的表現；④對維生素B1的治療反應。最終的確診并不困難，當然還需要排除其他診斷可能。

雖然目前認為靜脈注射硫胺素的緊急治療可能逆轉韋尼克腦病的早期癥狀，但事實證明，84%的在韋尼克腦病的急性發作中幸存下來，病人如未得到充分治療，將會發展成柯薩科夫精神病[1，8]。所以當懷疑韋尼克腦病時，應立即開始靜脈注射硫胺素治療，以防止永久性腦損傷。及時靜脈注射足夠劑量的硫胺素是一種挽救生命的治療韋尼克腦病的方法，可以保護腦細胞和功能。

臨床醫生應對此病有高度警覺性，不是出現特異性癥狀及影像學改變再診斷，而是盡量避免可能出現硫胺素缺乏的情況，或者在可能出現癥狀時及時想到這個疾病，并積極采取靜脈注射硫胺素處理為將大大降低WE的致殘率及死亡率。