穩心顆粒聯合西藥治療心房顫動有效性和安全性的 Meta 分析

楊冬梨，李玉紅2，王焱皙3，石斌豪，沙爭梅，徐宗佩

心房顫動是一種常見的心律失常，是指規則有序的心電活動喪失，代之以快速無序的顫動波，是嚴重的心房電活動紊亂[1]。最新報道的亞洲及中國人群心房顫動患病率在0.2%～7.9%，年發病率為0.05%～0.14%，中國近11年心房顫動患病率增加了20倍，心房顫動腦卒中患病率增加了13倍[2]。心房顫動不僅會導致心臟功能衰竭，又能使缺血性腦卒中和全身性栓塞事件的發生率顯著增加，具有極高的致殘率和病死率。臨床上根據心房顫動的發作時間分為首診心房顫動、陣發性心房顫動、持續性心房顫動、長期持續性心房顫動及永久性心房顫動[1]。目前西醫主要采用的治療方法包括電復律、射頻消融、外科迷宮術等非藥物治療，以及以復律、控制心室率、抗凝為主的藥物治療，在取得了一定效果的同時也出現了較多的不良反應(如損傷心臟正常電生理傳導通路、心臟及心外毒性、出血風險等)。近年來，穩心顆粒在心房顫動的治療中展現出良好優勢。本研究對穩心顆粒聯合西藥治療心房顫動的有效性及安全性進行系統評價，以期為心房顫動的臨床合理用藥提供選擇依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以各數據庫建庫時間起至2018年2月11日，分別檢索PubMed、The Cochrane Library(2018年第2期)、EMbase、SinoMed(CBM)、中國知網(CNKI)、維普數據庫(VIP)、萬方數據庫(Wanfang Data)，以#1穩心顆粒、#2中醫藥、#3心房顫動、#4心房纖顫、#5心房顫動、#6隨機為中文檢索詞，中文檢索式為：(#1 or #2)and(#3 or #4 or # 5)and #6；以# 1 Wenxin granule、#2 Medicine， Chinese Traditional、#3 Drugs， Chinese Herbal、#4 Atrial Fibrillation、#5 Atrial Fibrillations、#6 Randomized Controlled Trial為英文檢索詞，英文檢索式為：(#1 or #2 or #3)and(#4 or #5)and #6。并以手工檢索中醫藥相關期刊為補充，以確保檢索的系統性和完整性。

1.2 納入標準 ①研究類型：穩心顆粒治療心房顫動的臨床隨機對照試驗(RCT)。②研究對象：各種疾病引起的，且經動態心電圖和(或)心電圖檢查確診的心房顫動病人，不對年齡、性別、職業、種族進行限制，且各研究中試驗組和對照組中基線資料差異無統計學意義。③干預措施：對照組采用西藥治療，試驗組在對照組的基礎上加用穩心顆粒，療程≥2周，給藥途徑及劑量不限。④結局指標：主要結局指標為有效率；次要結局指標為心房顫動復發率、不良反應。

1.3 排除標準 ①非隨機、無平行對照的試驗(NRCT)；②納入病人為非心房顫動病人，或有針對性地選取合并其他系統疾病病人的研究；③不符合療效判定標準的研究；④動物實驗及機制研究；⑤重復發表文獻、綜述、Meta分析、臨床經濟學評價；⑥Jadad評分低于3分者；⑦原始數據不充足，實驗設計不嚴謹的文獻。

1.4 文獻篩選與數據提取 兩位研究者獨立閱讀所獲文獻題目和摘要，在排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗閱讀全文，以確定是否真正符合納入標準，對有分歧而難以確定其是否納入的試驗通過討論或由第3位研究者決定其是否納入。兩位研究者對納入的研究進行獨立的數據提取，提取的資料包括研究設計、干預措施及方法、測量指標、結果、方法學內容如隱蔽分組和盲法等，由第3位評價員核對數據的一致性。如果所需資料不全，盡可能與原作者聯系獲得。

1.5 納入研究的偏倚風險評價 由兩名評價員按照Cochrane系統評價員手冊針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。

1.6 統計學處理 采用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件進行Meta分析。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析，同時結合I2定量判斷異質性的大小。檢驗水準取P=0.10，當不同的研究之間不存在異質性或異質性較小(P>0.10，I2<50%)時采用固定效應模型；存在較大統計學異質性(P≤0.10，I2≥50%)時應盡可能找出產生異質性的原因，如不存在因臨床或方法導致的異質性則采用隨機效應模型。對連續變量采用加權均方差(WMD)為效應指標、分類變量采用相對危險度(RR)為效應指標，兩者療效效應量均用95%CI表示，P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 檢索結果 初檢出相關文獻1 993篇，經逐層篩選后，最終納入17篇[3-19]RCT，共1 735例病人，其中試驗組868例，對照組867例。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻檢索與篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價 納入研究的基本特征見表1，Cochrane協作網偏倚風險評價結果見圖2、圖3。

圖2 納入研究的偏倚風險評估圖

圖3 納入單個研究的偏倚風險評估圖

納入文獻 例數 試驗組對照組 干預措施 試驗組對照組 療程(周)嚴聰玲等[3]201350 49穩心顆粒+美托洛爾+常規治療美托洛爾+常規治療4何濤等[4]201737 37穩心顆粒+美托洛爾+常規治療美托洛爾+常規治療4劉國斌[5]201653 53穩心顆粒+胺碘酮+手術胺碘酮+手術4呂娜等[6]201060 58穩心顆粒+胺碘酮+常規治療胺碘酮+常規治療48姜麗麗等[7]201663 63穩心顆粒+胺碘酮+貝那普利胺碘酮+貝那普利48張巍[8]201535 35穩心顆粒+普羅帕酮普羅帕酮4張明亮[9]201590 90穩心顆粒+常規治療常規治療12李新玲[10]201442 42穩心顆粒+胺碘酮+常規治療胺碘酮+常規治療24林宏海等[11]201725 25穩心顆粒+胺碘酮+血液透析胺碘酮+血液透析4柳蔭[12]201228 34穩心顆粒+依那普利+辛伐他汀依那普利+辛伐他汀2汪月南等[13]2015118 118 穩心顆粒+培哚普利+常規治療培哚普利+常規治療4汪紅艷[14]201875 75穩心顆粒+普羅帕酮普羅帕酮4王小曼[15]201542 41穩心顆粒+胺碘酮胺碘酮12金德運[16]201422 20穩心顆粒+胺碘酮胺碘酮2陳強等[17]201631 30穩心顆粒+美托洛爾美托洛爾2陶淵[18]201328 28穩心顆粒+普羅帕酮普羅帕酮4黎翠微[19]201769 69穩心顆粒+伊布利特伊布利特4

2.3 Meta分析結果

2.3.1 有效率 17篇文獻均報道了穩心顆粒聯合西藥干預后受試者的臨床療效，其異質性檢驗結果為：χ2=11.68，P=0.77，I2=0%，表明納入研究間不具有明顯異質性，應用固定效應模型進行Meta分析，合并效應量估計：RR=1.22，95%CI(1.17，1.27)，顯著性檢驗：Z=9.28(P<0.000 01)，差異有統計學意義，表明試驗組治療效果優于對照組。詳見圖4。

圖4 兩組有效率Meta分析的森林圖

2.3.2 心房顫動復發率 納入文獻有4篇[8，11，14-15]報道了受試者的心房顫動復發率，其異質性檢驗結果為：χ2=0.33，P=0.95，I2=0%，表明納入研究間無異質性，應用固定效應模型進行Meta分析，合并效應量估計：RR=0.18，95%CI(0.08，0.41)，顯著性檢驗：Z=4.05(P<0.000 1)，差異有統計學意義，表明試驗組心房顫動復發率低于對照組。詳見圖5。

圖5 兩組心房顫動復發率Meta分析的森林圖

2.3.3 不良反應 納入文獻有13篇[3-11，14，16-18]報道了干預期間受試者出現的不良反應，其異質性檢驗結果為：χ2=5.43，P=0.80，I2=0%，表明納入研究間無明顯異質性，應用固定效應模型進行Meta分析，合并效應量估計：RR=0.45，95%CI(0.31，0.65)，顯著性檢驗：Z=4.29(P<0.000 1)，差異有統計學意義，表明試驗組不良反應發生率低于對照組。詳見圖6。

圖6 兩組不良反應Meta分析的森林圖

2.4 發表偏倚分析 對納入研究大于10項的制作漏斗圖分析其發表偏倚性，本研究對有效率和不良反應制作漏斗圖。其中有效率的漏斗圖呈不對稱分布，不良反應的漏斗圖左下角缺失，提示可能存在發表偏倚。這可能與陰性結果未發表，各研究的樣本量偏少、療程差別較大、臨床療效判定標準不一等有關。詳見圖7、圖8。

圖7 有效率Meta分析的漏斗圖

圖8 不良反應Meta分析的漏斗圖

2.5 敏感性分析 在本研究中逐一排除某研究重新進行Meta分析的結果與排除前比較無明顯改變，在轉變模型后結果改變也不明顯，說明此次Meta分析結果可靠。

3 討 論

心房顫動在中醫典籍中屬于“心悸”的范疇，中國中醫藥學會中醫診斷專業委員會將心房顫動定名為“心動悸”。本病病位在心，病機為本虛標實，本虛可見心氣不足、血虛、陰虛；標實可見痰飲、氣滯、血瘀等。穩心顆粒由黨參、黃精、三七、琥珀、甘松5味中藥組成，其中黨參補中益氣、養血生津，黃精補氣養陰、健脾益腎，三七散瘀止血、消腫定痛，琥珀活血散瘀，甘松理氣止痛、開郁醒脾，諸藥合用，共奏益氣養陰、活血化瘀之功。現代研究表明，琥珀鎮靜；甘松可有效控制心律失常，延長房肌動作電位時相；黨參、黃精、三七可使心肌收縮力增強，冠狀動脈血流增加，心肌耗氧量減少，顯著改善胸悶、乏力癥狀[20]。起初國內的研究結果證實穩心顆粒兼有鈉、鉀、鈣3種離子通道的阻滯作用，房性期前收縮、室性期前收縮的治療有效率高達70%以上。近10年的國內外研究結果顯示穩心顆粒具有3種新的離子通道作用：①對峰鈉電流的抑制具有心房選擇性；②對鉀離子通道瞬間快速鉀外流有明顯抑制作用；③對心室水平的晚鈉電流也有選擇性抑制[21]。這為穩心顆粒治療心房顫動提供了依據。

本研究對17篇較高質量隨機對照試驗文獻進行系統評價與Meta分析，結果顯示試驗組臨床療效有效率明顯優于對照組，且其心房顫動復發率及不良反應發生率均低于對照組，差異均有統計學意義。表明穩心顆粒與西藥聯合治療心房顫動具有較好的可行性。但通過檢索和篩選發現，該選題下缺乏多中心、大樣本、高質量的隨機對照試驗，入選研究在選擇偏倚和實施偏倚等方面存在一定的風險；研究對灰色文獻的檢索和獲取不足，可能存在部分陰性結果的非中英文文獻或灰色文獻未能有效收集，導致系統評價結果中存在發表偏倚；納入研究隨訪時間長短不同、缺乏統一的療效標準，部分文獻缺乏安全性指標的報道，還需進一步完善。