適形調強放療時代局部晚期鼻咽癌的化療研究進展

金廳 陳曉鐘

從最早的二維常規放射治療（以下簡稱“放療”）到隨后的三維適形放療，再到目前主流的適形調強放療乃至最前沿的質子重離子放療，鼻咽癌的放療已經跨入精準治療時代。從1998年開始直到今天，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南一直推薦非Ⅰ期無遠處轉移鼻咽癌患者如果不參加臨床研究則接受同期放化療加輔助化療（NCCN指南2A類推薦）。這一方案的循證醫學證據來自0099臨床試驗和多項薈萃分析的結果[1-3]，但0099臨床試驗和這些薈萃分析納入的研究絕大部分都采用二維常規放療。適形調強放療的效果以及其對正常器官的保護明顯優于二維常規放療[4]，目前來看適形調強放療時代顯然不能照搬0099臨床試驗和這些薈萃分析的結論。為明確適形調強放療時代新輔助化療、同步化療以及輔助化療的價值，本文就不同化療模式聯合放療對局部晚期鼻咽癌的治療最新臨床研究進展綜述如下，以供同行參考。

1 放療vs同步放化療

2011年，中山大學附屬腫瘤醫院Su等[5]在《Chinese Journal of Cancer》上發表了一項回顧性研究，目的是為了明確適形調強放療時代鼻咽癌患者接受不同治療模式的療效和毒副反應。局部晚期鼻咽癌患者中，101例患者接受單純放療，222例患者接受同步放化療，結果顯示單純放療組與同步放化療組治療后5年局部控制率、區域控制率、無遠處轉移生存率、無進展生存率和總生存率分別為86.7%vs 91.6%、94.2%vs 96.6%、82.3%vs 80.7%、66.8%vs 71.4%、77.2%vs 78.7%，兩組比較差異均無統計學意義。2014年，中國醫學科學院腫瘤醫院Yi等[6]在《Radiation Oncology》上公布了一項回顧性研究的結果，目的是比較同步放化療與單純放療治療局部晚期鼻咽癌的療效差別。129例患者接受單純放療，142例患者接受同步放化療，同步化療采用每周順鉑30mg/m2，共7周。兩組基線情況相同。結果顯示同步放化療組和單純放療組治療后5年局部區域控制率、總生存率、無進展生存率、無遠處轉移生存率分別為80.6%vs 90.8%（P=0.10）、71.7%vs 83.2%（P=0.201）、63.9%vs 74.6%（P=0.07）、79.6%vs 86.0%（P=0.27），兩組比較差異均無統計學意義。

2 同步放化療vs同步放化療+輔助化療

2003年，中山大學附屬腫瘤醫院聯合國內近10家單位開展了一項Ⅲ期多中心隨機對照研究[7]，目的是明確同步放化療基礎上加用輔助化療能否提高中國局部晚期鼻咽癌患者療效。共入組508例患者，42%的患者采用適形調強放療，入組分期要求：T3～4N1/N2～3M0。同步放化療+輔助化療組251例，同步放化療組257例，兩組基線情況相同。這項研究于2017年在《Eur J Cancer》公布了長期隨訪結果[8]，結果顯示同步放化療組和同步放化療+輔助化療組治療后5年局部區域控制率、總生存率、無進展生存率和無遠處轉移生存率分別為90%vs 91%（P=0.73）、80%vs 83%（P=0.35）、71%vs 75%（P=0.45）、80%vs 85%（P=0.30），兩組患者主要生存指標比較差異均無統計學意義。毒副反應方面，同步放化療期間，兩組主要血液學和非血液學毒副反應均無統計學差別。而同步放化療+輔助化療組輔助化療期間，14%的患者出現了3～4級的WBC下降，21%的患者出現了3～4級口腔黏膜炎。2017年，Zhong等[9]公布了一項回顧性配對研究，按照1∶1配對，每組各261例，Ⅲ期 14.2%，Ⅲ～ⅣB期85.8%，試驗組為同步放化療，對照組為同步放化療+輔助化療。兩組基線情況相同。同步放化療組接受2周期及以上同步化療比例93.5%，同步放化療+輔助化療組接受2周期及以上同步化療比例95.8%，接受2周期及以上輔助化療比例73.2%。結果顯示同步放化療組和同步放化療+輔助化療組治療后3年局部區域控制率、總生存率、無進展生存率分別為96.5%vs 93.2% （P=0.547），86.9%vs 93.8%（P=0.150） 和 89.0%vs 87.2%（P=0.350），兩組比較差異均無統計學意義。本研究結果令人困惑之處在于：同步放化療組局部區域控制率和無遠處轉移生存率均優于同步放化療+輔助化療組，總生存率卻差于同步放化療+輔助化療組。

3 誘導化療+同步放化療vs同步放化療

2016年，中山大學附屬腫瘤醫院Sun等[10]在《Lancet Oncol》上公布了一項前瞻性多中心Ⅲ期臨床試驗結果。這一臨床試驗是比較多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶方案（TPF）誘導化療+同步放化療與同步放化療治療局部晚期鼻咽癌的療效差別。入組時間為2011年3月至2013年8月，241例接受誘導化療+同步放化療，239例接受同步放化療，中位隨訪時間45個月。結果顯示誘導化療+同步放化療組和同步放化療組治療后3年總生存率、無進展生存率和無遠處轉移生存率分別為92%vs 86%（P=0.029）、80%vs 72%（P=0.034）、90%vs 83%（P=0.031），兩組比較差異均有統計學意義。3年局部區域控制率分別為92%vs 89%（P=0.12），兩組比較差異無統計學意義。但TPF誘導化療+同步放化療患者耐受性和依從性差。主要表現為誘導化療期間43%患者出現3/4級毒副反應（出現中性粒細胞減少35%、WBC減少27%、腹瀉8%、口腔黏膜炎6%），全程治療期間3/4級毒副反應高達73%，誘導完成率89%，同步順鉑化療按計劃完成率只有30%。

2017年，中山大學附屬腫瘤醫院Peng等[11]在《Journal of Cancer》上公布了一項回顧性配對研究結果。試驗組為誘導化療+放化療，對照組為放化療。試驗組276例，對照組276例，均為局部晚期鼻咽癌患者，并且排除T3～4N0患者。多因素分析提示誘導化療是影響總生存（HR=0.566，95%CI：0.368～0.872，P=0.01）、無遠處轉移生存（HR=0.580，95%CI：0.367～0.916，P=0.02）和無進展生存（HR=0.633，95%CI：0.444～0.903，P=0.012）的獨立因素。

2017年，Zhang等[12]在《Cancer Chemother Pharmacol》上公布了一項回顧性配對研究結果。試驗組為誘導化療+放化療，對照組為放化療。試驗組178例，對照組84例，均為局部晚期鼻咽癌患者。中位隨訪時間29.02個月。試驗組與對照組治療后3年局部區域控制率、無遠處轉移生存率、總生存率分別為93.82%vs 79.76%（P=0.001）、90.45%vs 82.14%（P=0.093）、95.51%vs 82.14%（P=0.002）。

2017 年，You 等[13]在《Theranostics》上公布了一項薈萃分析結果，共納入27項研究，7 940例患者。接受適形調強放療的患者中，521例接受同步放化療，341例接受同步放化療+輔助化療，916例接受誘導化療+同步放化療。結果提示對于總生存，接受誘導化療+同步放化療獲益最明顯，與同步放化療和同步放化療+輔助化療相比，誘導化療+同步放化療的HR值（95%CI）分別為0.65（0.47～0.91）、0.61（0.45～0.82）。對于無進展生存，接受誘導化療+同步放化療獲益最明顯，與同步放化療+輔助化療和同步放化療相比，誘導化療+同步放化療的HR值（95%CI）分別為 0.69（0.54～0.88）、0.63（0.49～0.80）。對于無遠處轉移生存，接受誘導化療+同步放化療獲益最明顯，其次是同步放化療，最后是同步放化療+輔助化療。對于無局部區域復發生存，接受同步放化療+輔助化療獲益最明顯，其次是誘導化療+同步放化療，最后是同步放化療。

然而，Chen等[14]2017年公布的一項回顧性研究卻沒有得到與上述研究相同的結論。采用傾向性評分匹配，試驗組為誘導化療+放化療，對照組為放化療，按照1∶2配對。試驗組67例，對照組134例，Ⅱ期 19.4%，ⅠⅡ～ⅣB期80.6%。試驗組和對照組5年總生存率、無進展生存率分別為78.8%vs 79.5%（P=0.305）、69.1%vs 75.7%（P=0.448），兩組比較差異均無統計學意義。本研究未得到陽性結果的可能原因一方面是樣本量小，另一方面是納入了一部分Ⅱ期病例。

4 誘導化療+同步放化療vs誘導化療+放療

近年來，多項研究結果顯示局部晚期鼻咽癌患者接受誘導化療+適形調強放療取得良好的療效并且毒副反應低。2010 年，Lin 等[15]在《BMC Cancer》上公布了一項回顧性研究，目的是比較誘導化療+同步放化療與誘導化療+放療治療鼻咽癌的效果差別。入組370例患者，Ⅱ期16.8%，Ⅲ～ⅣB期83.2%。36例患者因頸部淋巴結≤4cm未接受誘導化療，其余均接受2周期誘導化療。48例接受同步放化療，322例接受放療，中位隨訪時間31個月。全組患者3年局部控制率、區域控制率、無遠處轉移生存率、無進展生存率、總生存率分別為95%、97%、86%、81%、89%。亞組分析顯示，對于346例N+患者，同步放化療和放療組3年總生存率、無進展生存率和無遠處轉移生存率比較無統計學差別。對于210例N2～3患者，同步放化療和放療組3年總生存率、無進展生存率和無遠處轉移生存率比較也無統計學差別。毒副反應方面，同步放化療有50%患者出現了3或4級急性毒性反應，而放療組僅為29.8%（P＜0.05）。

2015 年，Li等[16]在《BMC Cancer》上發表了一項回顧性研究，目的是比較同期放化療，誘導化療+同步放化療與誘導化療+放療治療局部晚期鼻咽癌的療效差別。入組147例患者，每組49例，均為Ⅲ～ⅣB期。中位隨訪時間38.5個月。3組患者3年無進展生存率、總生存率、無遠處轉移生存率、無局部區域復發生存率比較均無統計學差異。誘導化療加放療組3年無進展生存率、總生存率、無遠處轉移生存率、無局部區域復發生存率分別為86.3%、91.0%、91.6%和 94.4%，3組患者血液學毒副反應無統計學差異，但誘導化療加放療組3或4級口腔黏膜炎發生率最低（14.3%）。

5 誘導化療+放療vs同步放化療/同步放化療+輔助化療

2016 年，Qiu 等[17]在《Chin J Cancer》上公布了一項回顧性研究，目的是比較誘導化療+放療與同步放化療+輔助化療治療鼻咽癌的效果差別。入組240例患者，均為Ⅲ～ⅣB期。117例接受誘導化療+放療，123例接受同步放化療+輔助化療，誘導化療+放療組患者5年總生存率、局部區域控制率、無遠處轉移生存率和無進展生存率分別為 78.0%、87.9%、79.0%、69.8%，同步放化療+輔助化療組患者5年總生存率、局部區域控制率、無遠處轉移生存率和無進展生存率分別為78.7%、84.8%、76.2%、65.6%，兩組比較差異均無統計學意義。毒副反應方面，誘導化療+放療組3～4級惡性嘔吐以及WBC減少發生率明顯低于同步放化療+輔助化療組（6.5%vs 1.5%，P=0.023）和（9.7%vs 0.8%，P=0.006）。

2016 年，OuYang 等[18]在《Translational Oncology》上公布了一項回顧性研究，目的是比較誘導化療+放療與同步放化療治療鼻咽癌的療效差別。采用傾向性評分匹配，試驗組為誘導化療+放療，對照組為放化療，按照1∶1配對。試驗組94例，對照組94例，Ⅱ期比例均為10.6%。兩組患者3年局部區域控制率、無遠處轉移生存率和無進展生存率比較差異均無統計學意義。

6 誘導化療合適的周期數

2016 年，Peng等[19]在《Oral Oncology》上公布了一項回顧性研究，目的是比較不同誘導化療周期數治療鼻咽癌的療效差別。采用傾向性評分匹配，試驗組為2周期誘導化療，對照組為＞2周期誘導化療，按照1∶1配對。入組247對患者，均為Ⅲ～ⅣB期，兩組均有84.6%患者接受了同步化療，試驗組接受順鉑+5-氟尿嘧啶（PF）方案化療27.5%，多西他賽+順鉑（TP）方案化療72.5%；對照組接受PF方案化療14.6%，TP方案化療85.4%。兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。結果提示總生存率、局部區域控制率、無遠處轉移生存率和無進展生存率兩組比較差異均無統計學意義。亞組分析提示，對于N2～3患者，試驗組總生存率優于對照組，差異有統計學意義。產生這一結果的原因可能一方面是兩組誘導化療方案不同，另一方面是因為＞2周期化療延長了患者從確診到放療開始時間，導致了腫瘤的加速再增殖，抵消了＞2周期化療帶來的獲益。

2017 年，Wang等[20]在《Oncotarget》上公布了一項回顧性研究，目的是比較不同誘導化療周期數治療鼻咽癌的效果差別。采用傾向性評分匹配，試驗組為2周期誘導化療，對照組為3～4周期誘導化療，按照1∶1配對。入組297對患者，均為Ⅲ～ⅣB期，均接受同步化療，試驗組64.7%的患者接受了輔助化療，對照組15.5%的患者接受了輔助化療，差異有統計學意義（P＜0.05）。多因素分析提示不同誘導化療周期數是患者無遠處轉移生存和無進展生存的獨立預后影響因素。3～4周期誘導化療患者預后差于2周期誘導化療患者，作者認為2周期誘導化療已經足夠。筆者認為并不是多周期誘導化療帶來不良預后，而真正可能的原因是2周期組接受輔助化療的患者比例比3～4周期組高出近50%。

7 小結和展望

基于上述研究結果，對于局部晚期鼻咽癌患者接受適形調強放療，筆者總結體會如下：（1）放療效果與同步放化療類似，證據級別低；（2）同步放化療基礎上，輔助化療價值被否定，證據級別高；（3）同步放化療基礎上，誘導化療價值被肯定，證據級別高；（4）誘導化療+放療的效果與誘導化療+放化療類似，證據級別低；（5）誘導化療+放療效果與放化療/放化療+輔助化療類似，證據級別低；（6）誘導化療2周期已足夠，證據級別低。由于上述研究大部分為回顧性研究，小部分為前瞻性多中心Ⅲ期臨床研究，目前被國際或國內指南所采納的僅僅是基于同步放化療基礎上輔助化療的否定和誘導化療的肯定（NCCN指南2B和3類推薦），其他研究結果目前尚不能作為臨床治療決策工作的參考依據，急需開展前瞻性多中心隨機對照臨床試驗和大樣本高質量薈萃分析來驗證。