術后認知功能障礙的炎癥病因學研究進展

李秀麗，朱志華，楊 哲，孫 巖,鄭 艷

(吉林大學中日聯誼醫院 麻醉科，吉林 長春130033)

隨著社會老齡化的加重，術后認知功能障礙(POCD)的發生率逐年升高，并對患者的預后以及所在社區的經濟造成嚴重影響。自1995年貝德福德首次描述了與POCD一致的術后癥狀。隨后，學者們紛紛致力于研究術后認知功能障礙的病因。鑒于手術和麻醉后繼發的神經炎癥和氧化應激的作用，人們越來越了解其潛在的病理生理學機制。本綜述將重點探討POCD手術相關的炎癥病因學，并就此機制探討抗炎干預的一些新療法。

1 POCD的炎癥病因學

1.1 外周炎癥反應

手術會導致組織損傷，從而激活周圍固有免疫系統，導致細胞因子級聯激活，炎癥介質釋放。過度的全身炎癥反應觸發了大腦的炎癥過程，產生神經毒性反應，影響神經功能，導致認知障礙。促炎細胞因子,如IL-1β和TNF-α已證明在全身炎癥和中樞性炎癥的產生過程中發揮重要作用,并最終導致認知能力下降。手術造成的組織損傷會引起吞噬細胞以及內皮細胞釋放炎性標志物IL-1和TNF-α，繼而引發下游信號事件級聯。當IL-1和TNF-α的水平上升，誘導與組織損傷程度呈正相關的IL-6水平也隨之升高[1]。針對炎性標志物與術后認知功能障礙的研究，規模雖小，但也已有多個臨床研究報道了兩者的相關性。李等[2]在POCD患者中觀察到較高的血清IL-6水平。同樣地，Hudetz[3]等人記錄了高IL-6或(和)高C反應蛋白(CRP)患者的記憶受損，兩者是急性期炎癥反應的標志。Hudetz等人的研究也觀察到高IL-6組患者在術后1個月內認知功能的持續降低。

啟動、控制和微調炎癥的信號通路是復雜的并且與外科手術引起的認知功能障礙呈顯著相關性。在炎癥通路中，高遷移率族蛋白1(HMGB1)作用至關重要。手術后，細胞因子水平增高，機體處于氧化應激狀態，使得HMGB1釋放并激活。隨后，激活狀態的HMGB1通過前饋機制來激活炎癥信號通路，同時促進炎癥細胞產生具有破壞性的氧化分子[4]，HGMB1又可以通過促進免疫細胞增殖和成熟進一步促進長期炎癥。臨床證據強調HGMB1作為系統性炎癥驅動的關鍵作用因子，其水平可預測術后短期和長期炎癥程度和發病率[5]。重要的是，外周血中HGMB1的水平與POCD的發展有著機械性的聯系。在反應兩者相關性的實驗中，單次外周給予HMGB1可導致小鼠模型的認知缺陷[6]。此外，服用抗中性HMGB1可防止與手術相關的認知能力下降，并降低循環炎性細胞因子負荷。值得注意的是，在其他動物研究中，不僅在周圍，而且在海馬體中觀察到HMGB1的高表達。其中海馬體一個與記憶功能相關的大腦區域[7]。手術和麻醉都會引起海馬體中HMGB1表達的升高。所以隨著認知功能的發展，研究表明，通過改變外周炎癥信號使中樞神經系統功能紊亂進而影響認知。

1.2 中樞神經系統炎癥

血腦屏障(blood brain barrier，BBB)對炎性因子、細胞和其他物質向中樞神經系統的轉運具有嚴格的調節作用，并能監測周圍環境。處于炎性狀態時，BBB的完整性可能受到損害，炎性因子水平又隨之增加。而手術以及麻醉均會產生BBB功能障礙。這可能是由外周炎性因素(如HMGB1)引起的，但也可能是中樞神經系統進一步促進炎癥細胞因子的表達[8]。臨床前模型的大量證據表明，周圍炎性細胞因子的升高通過其破壞血腦屏障完整性的能力而導致神經炎癥[9]。現代研究認為，神經炎癥發展的初始事件為BBB中內皮細胞激活的周圍炎癥刺激以及產生的功能紊亂。BBB內皮細胞表面的特定受體和轉運體可被促炎性細胞因子直接利用，使得其橫穿BBB。這些炎癥介質也可以通過BBB缺失或不連續的腦室周圍區域進入中樞神經系統。BBB功能障礙的標志物在術后升高，并與外周和中樞炎癥相關[10]。術后腦脊液中炎癥標志物水平的增加，包括IL-6、TNF-α和HMGB1，已在心臟和非心臟手術中反復觀察到。可以認為，這些炎癥標記物水平的升高與人類認知功能障礙直接相關。這同時表明，周圍炎癥和中樞炎癥存有關聯，且導致認知障礙。

1.3 神經膠質細胞的激活及中樞的氧化應激

作為中樞神經系統的常駐免疫細胞，小膠質細胞具有與外周巨噬細胞相類似的譜系，可以調節介導細胞-細胞以及細胞-基質相互作用的表面分子的重排以及釋放具有促炎、免疫調節和氧化作用的多種因子和化合物。小膠質細胞表達特異性炎癥信號受體，如HGMB1。小膠質細胞因手術誘導致周圍炎性因子水平的升高而發生形態改變，使其產生的細胞因子被激活，最終致使中樞神經系統內一些炎癥因子包括TNF-α、IL-1、IL-6、某些氧化物和其他信號分子的從頭產生，且不局限于海馬體[11]。小膠質細胞和細胞因子激活在時間和空間上與動物模型認知功能障礙的發展相關，這一發現已經在一些手術誘導的認知變化的動物模型中得到了證實[12]。

除了手術前后的炎癥反應，手術過程中也會產生許多損傷性的變化，如組織創傷和傷口愈合也會產生活化氧。因BBB完整性失調，外周活化氧應激會誘導或加重神經炎癥。對BBB的損傷也可能誘導大腦中細胞因子和氧化物質的釋放。同樣的，內皮細胞的激活也進一步加重微循環功能障礙，并導致腦灌注受損[13]，腦灌注直接影響著POCD的發生。

1.4 炎癥及氧化應激對神經元完整性和信號傳導的影響

大腦中有多個區域參與認知過程，但海馬體在支撐學習和記憶形成的過程中有著明確的作用。海馬體中包含大量促炎細胞因子受體如IL-1受體，TNF-α受體及許多其他受體，其中IL-1受體的生理水平對優化記憶和學習過程至關重要，但過量水平則與認知功能的降低有關。所以海馬體特別容易受到系統性升高的炎癥介質的有害影響。有關過量的炎癥介質導致的學習和記憶受損的機制涉及對海馬體的長期增強和神經發生的有害影響，已在各種動物模型中得到證實[14]。

谷氨酸信號在長期增強過程中尤為重要，這一過程被認為是記憶形成的基礎。在一項實驗建立的模型中，通過調節大鼠的谷氨酸受體來誘導產生周圍炎癥，觀察到動物模型的空間及其他認知障礙，表明這一受體調節會從根本上改變海馬神經元活動、長期增強過程和突觸可塑性[15]。同樣在調節認知功能的谷氨酸神經活動中起重要作用的還有HMGB1。它通過NMDA受體加強谷氨酸信號傳導，并加劇與退化過程相關的谷氨酸毒性誘導[16]。

誘導活性氧和氮的產生及釋放是小膠質細胞活性的關鍵表現，也是免疫反應感染的必要部分。因大腦抗氧化物含量相對較少且又有對氧化物代謝的依賴度極高，故極易受氧化應激的影響。若存在長時間的氧化激活，必將會對腦細胞結構和神經功能產生有害影響。

炎癥驅動中還存在的一些更為微妙的失調也可能參與中樞神經系統氧化環境的調節，從而改變神經元功能，卻不誘導細胞死亡。因此，氧化應激也可被視為影響認知功能的重要因素之一。現代研究闡述，氧化應激成為與衰老相關的認知能力下降的重要因素并可能通過補充抗氧化劑改善這一過程[17]。

2 展望POCD新療法

關于POCD的治療迄今為止大多數研究都集中在鎮痛干預的探索上，而抗炎干預措施是少數。基于以上的探討內容，即手術誘導炎癥產生認知后遺癥的機制，預想干預這一途徑來識別一些潛在的新療法。

普瑞巴林是γ-氨基丁酸(GABA)的結構類似物，其最初是作為治療癲癇的抗驚厥藥，后來證實對神經性疼痛有療效。其作用部位出現在電壓依賴性鈣通道突觸前的(VGCC)α-2-δ亞基上，這一位點廣泛存在于整個外周和中樞神經系統。在與興奮神經元鈣通道的α-2-δ亞基結合后，會降低去極化誘導的鈣流，從而減少一些興奮性神經遞質的釋放，如谷氨酸鹽、腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺和P物質[18]，產生抗驚厥、鎮痛和抗焦慮作用的同時也是一種保護神經元免受缺血再灌注損傷的機制。Kawano[19]及其同事證明，在大鼠模型中，術前普瑞巴林降低了海馬IL-1β和TNF-α的產生，并保護了認知，而術后給藥對這些結果無效。由于α-2-δ電壓門控鈣通道突出表達在了海馬體,普瑞巴林可有效改變海馬的神經遞質的釋放,減緩小膠質細胞的激活,并下調細胞因子的表達和炎癥因子的產生。還能通過減少興奮性神經遞質釋放來減少繼發性損害，從而導致臨床癥狀的改善。

此外，其他干預抗炎的藥物也可產生類似阻斷作用。如利多卡因有抑制疼痛的能力，認為同樣可以減少炎癥反應。大多數現有的研究支持這一假設，體內和體外證據表明炎癥的生物學相關性顯著降低，如兔子的IL-6和IL-8，小鼠和大鼠的TNF-α和IL-1β，以及手術后人類的IL-8和CRP水平[20,21]。臨床前模型中炎癥生物學相關因素的減少也轉化為認知保護，包括術中利多卡因給藥后記憶障礙的減輕[22]增加了短暫性后的神經元存活率和認知保護；環氧合酶(COX)抑制劑用于炎癥性疼痛的干預，包括術后的干預，卻也降低了小膠質細胞的激活和隨后的神經炎癥[23]；他汀類藥物，通過競爭性結合酶的活性位點來抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMGCR)轉化為甲戊二酸，可被認為是通過對這種褪黃途徑的干預來緩解炎癥。且他汀類藥物抑制HMGCR轉化過程，導致NADPH產生下調，以及隨后的氧化物的產生[24]；右美托咪定是一種α2受體激動劑，抑制中樞去甲腎上腺素和腎上腺素的釋放，導致鎮靜作用。且右美托咪定增加迷走神經活動從而抑制細胞因子的產生。錢[25]等人建立的大鼠模型實驗表明一定劑量的右美托咪定可顯著減少IL-β和TNF-α的mRNA和蛋白質表達。

3 結語

POCD會對患者術后的生活質量產生短暫甚至是長期影響，同時加重了家庭以及社區的醫療經濟負擔。雖然臨床研究正處于初期水平且變量較多，但這些新結果的出現支持抗炎藥及神經保護劑在對改善POCD方面有潛在的療效。目前，圍術期采取藥物或其他治療策略用以最小化POCD的發生率存在爭議，關于認知保護的證據還有待探索。