阿帕替尼在原發(fā)性肝癌治療中的應(yīng)用研究進展

陳德志，陳巧輝，陳惠萍，許燕玉，陳志民

（中國人民解放軍第九一○醫(yī)院靜脈藥物配液中心，福建 泉州 362000）

原發(fā)性肝癌主要包括肝細胞癌（HCC）、肝內(nèi)膽管癌（ICC）和HCC-ICC混合型3種不同病理類型，其中HCC占85% ～90%[1]。肝癌早期常無臨床癥狀，就診時病情往往已進展到中晚期，我國晚期肝癌患者的自然生存期僅為3～4個月[2-3]。手術(shù)治療用于早期肝癌療效確切，但中晚期患者由于已失去了最佳手術(shù)時機，故非手術(shù)治療成為首選。肝癌對傳統(tǒng)的細胞毒類化學(xué)治療（簡稱化療）藥物很不敏感，主要原因是多藥耐藥基因過度表達[4]；化療藥物細胞毒性大，使得機體正常免疫細胞代謝受到抑制[4]；可能激活乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV），誘發(fā)肝炎活動[5]。且肝癌的高轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率也是其療效差的重要因素[6]，尋求低毒高效的治療方法成為目前肝癌領(lǐng)域的難點。

肝癌是典型的富血管腫瘤，在肝癌發(fā)生、浸潤、轉(zhuǎn)移過程中，腫瘤新生血管生成發(fā)揮了重要作用[3]。目前，抗新生血管形成治療成為抗腫瘤治療的熱點，腫瘤血管生成的主要信號通路是血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）／血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）通路。VEGF是目前發(fā)現(xiàn)的最強的血管滲透劑，主要通過VEGFR2促血管生成[5]。阿帕替尼為VEGFR2抑制劑，可阻斷血管內(nèi)皮細胞的遷移和增殖，減少腫瘤微血管密度，抑制腫瘤生長[7]。在此，對阿帕替尼的作用機制、在晚期原發(fā)性肝癌的應(yīng)用研究進展、使用劑量及不良反應(yīng)等進行綜述。

1 作用機制

1971年，F(xiàn)OLKMAN[8]首次提出腫瘤的生長需要新生血管的生成。新生血管供給了足夠的氧氣及營養(yǎng)物質(zhì)，使惡性腫瘤細胞生長、浸潤、轉(zhuǎn)移[9]。VEGF信號通路在腫瘤血管生成中扮演著舉足輕重的角色，而酪氨酸激酶作用于這一過程的關(guān)鍵分子則是VEGFR。VEGF和VEGFR高度表達于多種惡性腫瘤細胞中，包括胃腸道惡性腫瘤[10]，持續(xù)的VEGF表達促進了血管的生成，從而促進了腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，所以VEGF和VEGFR能成為抑制血管生成，從而抑制腫瘤生長的潛在目標(biāo)。VEGFR 包括 VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3 3種不同類型的酪氨酸受體，均在淋巴管及血管內(nèi)皮細胞上表達[11]。當(dāng)VEGFR2被VEGF激活后，將引發(fā)一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)，包括隨后的細胞增殖、遷移、彌漫和內(nèi)皮細胞存活效應(yīng)[12-13]。因此，VEGFR2被認(rèn)為是VEGF信號通路誘導(dǎo)血管生成的關(guān)鍵因子[14-18]，通過抑制VEGFR2而抑制腫瘤血管生成，將會是一個很有前景的靶向治療策略。

阿帕替尼為新型口服小分子VEGFR2酪氨酸激酶抑制劑。其競爭性阻滯VEGF與VEGFR2結(jié)合和后來的VEGFR2自動磷酸化[16]，從而抑制VEGF刺激內(nèi)皮細胞的遷移和增殖，降低微血管密度，從而達到抗腫瘤的作用[12，14]。據(jù)報道，阿帕替尼與VEGFR2結(jié)合力較索拉非尼強10倍[12]。

2 臨床研究

2.1 治療晚期肝癌

一項Ⅱ期臨床研究顯示，阿帕替尼對晚期肝癌患者存在潛在的生存獲益[3]。該研究共有121例患者入組，隨機分配至阿帕替尼750 mg／d組和850 mg／d組。結(jié)果兩組患者的中位進展時間（mTTP）分別為3.3個月及4.2個月，中位總生存期（OS）分別為9.8個月及9.7個月，疾病控制率（DCR）分別為48.57%及37.25%，兩組不良事件發(fā)生率也相當(dāng)。研究證實，不同劑量阿帕替尼對于初治、基礎(chǔ)狀況良好的晚期肝癌臨床有效率基本相同。阿帕替尼治療肝癌的Ⅲ期臨床研究正在進行，值得期待。

宋錦添等[19]回顧性分析了經(jīng)過一線或二線治療后晚期原發(fā)性肝癌患者應(yīng)用阿帕替尼的療效及安全性，共納入53例患者，每天給予阿帕替尼250 mg，500 mg，850 mg口服治療，直至腫瘤進展或不能耐受，隨訪時間21個月。結(jié)果顯示，患者的中位無進展生存時間（mPFS）為 3.65 個月；客觀緩解率（ORR）為 18.86% ；DCR 為56.6%；不良反應(yīng)主要為高血壓、手足綜合征、蛋白尿等，多數(shù)為Ⅰ級或Ⅱ級，大部分患者能耐受。與秦叔逵等[3]的研究結(jié)果相似。鄭艷等[4]及廖景升等[20]均采用阿帕替尼與安慰劑對照研究，對比臨床緩解率、生存期及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果證實，晚期原發(fā)性肝癌患者應(yīng)用阿帕替尼有利于強化臨床療效，延長生存期，且安全性較高。

2.2 聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療原發(fā)性肝癌

抗腫瘤血管生成單藥的客觀有效率通常較低，如聯(lián)合化療藥物或其他治療方式有可能提高客觀療效[21]。阿帕替尼與化療藥物或其他治療方式聯(lián)用尚缺乏充分的證據(jù)，但已有學(xué)者開展探索和嘗試。經(jīng)TACE是肝癌非手術(shù)治療的最常用方法，它可使腫瘤缺血、壞死，甚至縮小到適應(yīng)手術(shù)切除[22]，極大地延長了中晚期肝癌患者的生存期。但單純的TACE治療需要短時間內(nèi)多個周期進行，且存在腫瘤滅活不徹底等缺陷[23]。多項研究證實，TACE術(shù)后會導(dǎo)致栓塞組織細胞缺血缺氧，從而分泌多種生長因子（如 VEGF）[24-26]，因此，針對TACE術(shù)后腫瘤細胞VEGF表達增強的特點進行相應(yīng)治療，有望提高TACE治療的效果。

于俊巖等[27]進行了一項阿帕替尼聯(lián)合TACE治療HCC的Ⅱ期臨床試驗，選取無手術(shù)指征的HCC患者，每天口服阿帕替尼500 mg，同時聯(lián)合TACE治療，最終成功完成聯(lián)合治療的患者30例。結(jié)果表明，阿帕替尼聯(lián)合TACE治療安全、有效，不僅基于實體瘤療效評價（RECIST）標(biāo)準(zhǔn)腫瘤直徑縮小，而且腫瘤強化、表觀擴散系數(shù)等影像學(xué)指標(biāo)均有好轉(zhuǎn)；DCR為87.5%；疾病客觀反應(yīng)率為10.0%。雖有患者經(jīng)歷3～4級的藥物毒性反應(yīng)（15%），但大多數(shù)是輕微的（1～2 級，85%），且藥物毒性反應(yīng)可通過調(diào)整阿帕替尼劑量來控制。

楊澤冉等[23]收集了21例接受TACE聯(lián)合阿帕替尼（250 mg／d）治療的中晚期原發(fā)性肝癌患者，在隨訪中發(fā)現(xiàn) 21 例首次治療后，完全緩解（CR）3 例（14.3%），部分緩解（PR）6 例（28.6% ），疾病穩(wěn)定（SD）5 例（23.8% ）；DCR為61.9%，ORR為38.1%。但也有部分患者療效欠佳，其中疾病進展（PD）2 例（9.5%）。同時觀察到伴有門靜脈轉(zhuǎn)移的患者在行聯(lián)合治療后，其門靜脈瘤栓壞死，血流恢復(fù)。既往研究表明，HCC合并門脈瘤栓是臨床治療的難題，單一治療模式效果不理想，不僅引起腫瘤細胞的肝內(nèi)播散，還導(dǎo)致病情快速進展、肝功能惡化，嚴(yán)重影響預(yù)后[28]。該研究可為HCC合并門脈瘤栓的治療提供新選擇。

KOU等[29]報道1例晚期HCC患者在使用TACE和化療治療期間聯(lián)合口服500 mg阿帕替尼，7個治療周期結(jié)束后，腫瘤體積明顯縮小，血清甲胎蛋白（AFP）水平明顯降低，依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價療效為PR，無進展生存期（PFS）達8個月，提示阿帕替尼可與局部治療、系統(tǒng)化療等多種手段相結(jié)合，進而提高療效。金鑫荔等[30]及武健等[31]比較了TACE聯(lián)合阿帕替尼與單純TACE治療中晚期HCC的臨床療效和安全性。結(jié)果顯示，治療第9，12個月時，兩組ORR和PFS有顯著差異（P＜0.05），聯(lián)合組中阿帕替尼相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于單純用藥組（P＜0.05），但經(jīng)對癥治療均緩解。與單純TACE治療相比，TACE聯(lián)合阿帕替尼對于治療中晚期肝癌有更好的中遠期療效，且有一定安全性。

2.3 治療肝內(nèi)膽管癌

體內(nèi)試驗證實，阿帕替尼能抑制膽管細胞型肝癌移植瘤的生長，提示阿帕替尼可用于膽管細胞型肝癌的治療[18]。侯月紅等[32]使用阿帕替尼（500 mg ／d）治療 1 例肝內(nèi)膽管癌復(fù)發(fā)患者，治療期間偶有1級白細胞減少及輕度手足綜合征，對癥治療后恢復(fù)正常。治療后1個月及2個月復(fù)查CT提示病變范圍縮小約0.5 cm，強化程度減低，存活腫瘤減少，療效評價為穩(wěn)定。藥物治療期間患者生活質(zhì)量較好，美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分由2～3分降至1～2分，肝功能基本正常。此后，疾病穩(wěn)定時間達5個月，且在繼續(xù)獲益中。

3 用于原發(fā)性肝癌的劑量

阿帕替尼說明書推薦劑量為850 mg，每天1次，但針對的適應(yīng)證為既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后進展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者。而秦叔逵等[3]開展的阿帕替尼治療晚期肝癌患者的Ⅱ期臨床試驗，對比了850 mg及750 mg（均每天1次）的療效，結(jié)果兩個劑量組均有一定效果且相當(dāng)。在安全性方面，雖無明顯差異，但850 mg劑量組因不良事件用藥未滿1周期退出試驗的人數(shù)（9例）明顯高于750 mg劑量組（3例）?？紤]到肝癌多有基礎(chǔ)肝病、潛在的肝功能和出凝血功能異常，為了兼顧藥物的有效性和安全性，該研究推薦口服阿帕替尼750 mg（每天1次）作為Ⅲ期臨床研究的給藥劑量。

宋錦添等[19]回顧性分析了3組不同藥物劑量（250，500，850 mg）治療晚期原發(fā)性肝癌的療效，證明了隨著阿帕替尼劑量的增加，PFS呈正相關(guān)。而另一項阿帕替尼治療晚期肝細胞癌的臨床分析中[33]，給予500 mg（每天1次），患者均無法耐受不良反應(yīng)，改為250 mg（每天1次），相對耐受良好，用藥依從性提高。多項臨床報道TACE聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肝癌，阿帕替尼起始治療劑量選擇 250 mg（每天 1 次）[23，34-35]，也有研究采用 500 mg（每天1 次）給藥[27，30-31]，個別用藥劑量為 750 mg（每天 1 次）[36]、850 mg（每天 1 次）[37-38]，在1～2周后視患者耐受情況調(diào)整劑量。有個案報道，TACE術(shù)后給予隔日小劑量阿帕替尼（250 mg）治療晚期肝癌，未出現(xiàn)不良反應(yīng)，療效較好[39]。

臨床試驗表明，阿帕替尼抑制酪氨酸激酶的作用及其不良反應(yīng)的程度依賴于劑量[12，14]。然而進入循環(huán)的阿帕替尼主要通過肝酶分解代謝[40]，晚期HCC多為肝硬化，肝臟儲備功能差，影響阿帕替尼體內(nèi)代謝，使得患者對不良反應(yīng)耐受較差。為了減輕不良反應(yīng)，提高用藥依從性，建議可根據(jù)具體情況，制訂最佳的個體化治療方案，最大限度地延長患者的生存期，改善生活質(zhì)量，建議阿帕替尼起始治療劑量可從中小劑量開始（250～500 mg，每天1次）。

4 不良反應(yīng)及安全性

阿帕替尼引起的不良反應(yīng)均為小分子酪氨酸激酶抑制劑和常見抗血管生成藥品不良反應(yīng)，包括血液學(xué)毒性（白細胞、粒細胞、血小板減少）和非血液學(xué)毒性（高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)等）[21]。據(jù)統(tǒng)計，常見不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿和手足皮膚反應(yīng)[41]，大多數(shù)為一過性或可逆的，尚在可耐受范圍。但隨著臨床應(yīng)用的日趨增多，其他較少見不良反應(yīng)包括骨髓抑制、腹痛、肝功異常、腹瀉、黏膜潰瘍、消化道出血、腦出血等，應(yīng)引起重視。LI等[42]報道了1例服用阿帕替尼治療后消化道出血穿孔的情況，雖進行了積極對癥治療，但患者還是最終死于感染性休克。臨床試驗證實，阿帕替尼使用劑量越高，不良反應(yīng)發(fā)生率也相應(yīng)增高[3，19，33]，但有多項研究表明，阿帕替尼引起的相關(guān)不良反應(yīng)的早期發(fā)生，常與抗癌治療的客觀療效和生存獲益相關(guān)[43-44]。因此，如何兼顧阿帕替尼的有效性和安全性應(yīng)引起重視。

5 展望

阿帕替尼為高度選擇性作用于VEGFR2的分子靶向藥物，對晚期原發(fā)性肝癌療效明確，且安全性、耐受性較好，可單用或與化療等其他方式聯(lián)用。我國為肝癌高發(fā)地區(qū)，《2014世界癌癥報告》統(tǒng)計，全世界約50%的新增肝癌病例出現(xiàn)在中國[26]。晚期原發(fā)性肝癌預(yù)后差，患者生存時間較短，嚴(yán)重威脅人民生命健康，阿帕替尼為其治療提供了新的選擇和希望。越來越多有關(guān)阿帕替尼的臨床和基礎(chǔ)研究正在進行，期待這些研究為阿帕替尼的應(yīng)用提供更廣闊的前景和依據(jù)。