平均血小板體積與多種腫瘤的關(guān)系研究進展

劉輝 佐滿珍

腫瘤的發(fā)生是組織細(xì)胞通過逃逸細(xì)胞凋亡及抗生長的能力刺激細(xì)胞無限增殖，并發(fā)展腫瘤生長支持系統(tǒng)（血管生成），具有組織入侵及轉(zhuǎn)移的能力的多步驟復(fù)雜過程[1]。目前研究認(rèn)為腫瘤的發(fā)生與遺傳及組織細(xì)胞所處的內(nèi)外環(huán)境有關(guān)，其中腫瘤微環(huán)境占有重要地位。腫瘤微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞通過自分泌或旁分泌等方式分泌一系列細(xì)胞因子，改變和維持自身發(fā)展的生存條件，促進腫瘤細(xì)胞的生長。同時機體會形成抗腫瘤免疫反應(yīng)，在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的過程中機體的免疫細(xì)胞（中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等）及炎性因子會發(fā)生不同比例的變化[2]。最新研究表明活化的血小板可產(chǎn)生一系列趨化因子及凝集因子等炎癥因子，招募或極化中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞參與炎癥的反應(yīng)過程，而已增強的炎癥反應(yīng)通過維持增殖信號、抗細(xì)胞凋亡、促進腫瘤血管生成及免疫逃逸等過程維持腫瘤干細(xì)胞的增殖，促進癌癥的發(fā)生、發(fā)展[3]。因此筆者認(rèn)為活化的血小板可通過炎癥反應(yīng)這一“橋梁”參與癌癥的發(fā)生、發(fā)展。

1 平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的機制

MPV作為活化血小板的評價指標(biāo)之一，既往研究認(rèn)為MPV與血栓栓塞性疾病和心血管疾病有關(guān)[4]，MPV可用于原發(fā)性血小板減少癥和后天性血小板減少癥的鑒別[5]，最新的研究表明MPV可用于卵巢良惡性腫瘤的輔助診斷[6]，MPV與結(jié)直腸癌、胃癌、食管癌、肺癌、膀胱癌、骨肉瘤等腫瘤的預(yù)后有關(guān)[3，7-11]，MPV也可用于惡性腫瘤化療患者效果的評價指標(biāo)之一[12]。MPV與癌癥的發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系可能有以下幾點：（1）血小板參與炎癥反應(yīng)過程，在腫瘤血管生成、轉(zhuǎn)移及活動性的方面占有重要地位。腫瘤可分泌細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL1）及其他生長因子促進血小板生長。較大的血小板具有更強更快的反應(yīng)性，能分泌更多的顆粒性物質(zhì)參與機體的炎癥反應(yīng)過程，另外血小板通過分泌多種細(xì)胞因子如血管內(nèi)皮損傷因子、血小板源性的凝集因子等促進腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移[13]。腫瘤與血小板之間通過炎癥這一介質(zhì)建立緊密聯(lián)系，相互促進。因此，血小板與癌癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。（2）眾多的研究表明炎癥因子IL-6可通過幾種信號途徑引起腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移，IL-6可誘導(dǎo)早期祖細(xì)胞及骨髓巨核細(xì)胞的增殖和分化，并且對巨核細(xì)胞特定的受體有直接作用[14]。因此血小板被激活過程也可能是腫瘤進展過程的一種表現(xiàn)形式。MPV作為活化血小板的評價指標(biāo)之一，在一定程度上也可以反應(yīng)機體的免疫狀態(tài)，也可以作為腫瘤病情發(fā)展的監(jiān)測指標(biāo)之一。但目前關(guān)于MPV是否可作為腫瘤生物標(biāo)志物之一仍沒有定論，腫瘤患者中MPV的臨床意義仍不明確，現(xiàn)將MPV與多種腫瘤的關(guān)系進行綜合闡述，以期為今后腫瘤生物標(biāo)志物研究提供新的思路和方向。

2 MPV與卵巢癌

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤之一，早診斷、早治療對于改善卵巢癌預(yù)后，提高患者生存率具有重要意義。最新的研究發(fā)現(xiàn)MPV可用于卵巢良惡性腫瘤的診斷，與傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物CA125聯(lián)合可以提高早期診斷率[6]。2014年Kemal等[15]回顧性分析113例卵巢癌患者，并選取90例正常人為對照組，結(jié)果與正常人相比，上皮性卵巢癌患者術(shù)前MPV明顯升高（8.26fl比7.71fl，P＜0.01），另通過比較卵巢癌患者手術(shù)前后MPV發(fā)現(xiàn)，術(shù)后MPV顯著下降（8.26fl比 7.61fl，P＜0.01）。因此推斷MPV可作為上皮性卵巢癌患者病情檢測的生物指標(biāo)。2017年Yilmaz等[16]回顧性分析了66例卵巢惡性腫瘤患者術(shù)前4周內(nèi)血清學(xué)資料，得出與卵巢良性腫瘤患者組相比，惡性腫瘤組患者的MPV、NLR、血小板計數(shù)水平明顯升高，這3種血清學(xué)標(biāo)志物可作為卵巢癌新型的生物監(jiān)測指標(biāo)。再一次驗證了高MPV可能與卵巢癌預(yù)后不佳有關(guān)。但2018年Qin等[6]收集326例卵巢癌、290例卵巢良性腫瘤、162例正常人患者血常規(guī)結(jié)果進行分析，發(fā)現(xiàn)與卵巢良性腫瘤組相比，卵巢惡性腫瘤組MPV較低（P＜0.01），并通過分析得出MPV與卵巢癌患者臨床病理分期關(guān)系兩者呈負(fù)相關(guān)（r=-0.483，P＜0.01），最終研究認(rèn)為低MPV與卵巢癌患者預(yù)后不良有關(guān)，這與之前的研究結(jié)果截然不同。因此，MPV是否可作為卵巢癌患者病情監(jiān)測的有效指標(biāo)仍有待商榷。

3 MPV與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌是全世界范圍內(nèi)第三大惡性腫瘤，其發(fā)病率占所有惡性腫瘤9%[17]，但結(jié)直腸癌的早期診斷率僅為39%[18]。結(jié)直腸鏡仍是臨床上運用較為廣泛的診斷方式，但其費用高昂以及操作時不適感限制了其在普通人群中的篩查使用。雖然臨床上常用CA19-9、CEA等腫瘤標(biāo)志物用于結(jié)直腸癌的病情監(jiān)測，但其靈敏度及特異度不高[19]。因此，引入新的腫瘤生物標(biāo)志物對結(jié)直腸癌患者具有重要的臨床應(yīng)用價值。最新的研究認(rèn)為MPV可作為結(jié)直腸癌患者的診斷指標(biāo)之一，MPV聯(lián)合其他的炎癥指標(biāo)如NLR、PLR可以提高對結(jié)直腸癌患者的早期診斷[20]。2014年Inanc等[21]將接受化療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者隨機分為3組，比較3組患者化療前、化療3個周期后的MPV，發(fā)現(xiàn)化療后MPV明顯降低，研究認(rèn)為MPV可作為結(jié)直腸癌患者化療效果的評價指標(biāo)之一。2014年Tuncel等[12]通過小樣本及回顧性分析的方式得出結(jié)直腸癌患者伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的MPV較高，高MPV的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組患者其無病生存時間較短，因此認(rèn)為MPV也可作為結(jié)直腸癌患者是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評價指標(biāo)之一，并對結(jié)直腸癌患者的預(yù)后有一定的預(yù)測價值。2017年Li等[7]招募509例結(jié)直腸癌患者，按照 MPV切點（cut-off point）8.6fl分為高MPV組及低MPV組，比較兩組患者的臨床病理特征，發(fā)現(xiàn)MPV與結(jié)直腸癌患者的腫瘤分化程度有關(guān)（P＜0.01），但與淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期、腫瘤大小、腫瘤部位等因素?zé)o關(guān)，通過Cox回歸分析得出高MPV是結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨立危險因素（HR=1.452，95%CI：1.118～1.884，P＜0.01），因此認(rèn)為 MPV 可作為結(jié)直腸癌患者預(yù)后監(jiān)測指標(biāo)之一。但在MPV是否與結(jié)直腸癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)與前學(xué)者研究結(jié)果不同。2018年Chang等[22]基于264例接受標(biāo)準(zhǔn)化療方案的結(jié)直腸癌患者臨床病理資料，通過ROC曲線確定MPV切點為9.75fl，以此為截止點分為高MPV組和低MPV組，發(fā)現(xiàn)兩組患者化療效果差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），分析兩組化療患者生存時間，發(fā)現(xiàn)低MPV組患者的生存時間較高MPV組短[（22.57±1.813）個月比（18.37±2.132）個月，P＜0.05]。2019 年 Barth 等[23]在前學(xué)者研究的基礎(chǔ)上，進一步分析MPV是否可作為結(jié)直腸癌患者治療效果評價指標(biāo)，選取690例臨床分期為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者，比較患者不同治療時期的MPV，發(fā)現(xiàn)MPV并不能預(yù)測結(jié)直腸癌患者的預(yù)后，對臨床決策并不具有指導(dǎo)價值。這一結(jié)論與之前的研究結(jié)果完全不同。因此，MPV是否能作為結(jié)直腸癌患者診斷及預(yù)后監(jiān)測指標(biāo)仍有待進一步研究。

4 MPV與食管癌

食管癌是第八大最常見的惡性腫瘤，其致死率居所有惡性腫瘤的第六位[24]。目前食管癌的診療方式多樣，但其5年生存率僅為20%，預(yù)后極差[25]。王澍琴等[26]收集68例老年食管癌患者及50例健康體檢者臨床資料，將食管癌患者組根據(jù)TNM分期分為早期及晚期食管癌患者兩組，比較食管癌早期、晚期及正常體檢者的血小板參數(shù)的水平，發(fā)現(xiàn)食管癌晚期患者MPV明顯比早期患者水平及正常體檢者低，因此，研究認(rèn)為MPV可能作為老年食管癌患者病情的監(jiān)測指標(biāo)之一等[8]也驗證了這一觀點，發(fā)現(xiàn)食管癌患者血液指標(biāo)MPV比正常組更低（[8.1±1.2）fl比（8.5±0.8）fl，P＜0.01]。2018年Shen等[27]在前學(xué)者研究的基礎(chǔ)上，通過大樣本數(shù)據(jù)及回顧性研究的方式，收集236例行手術(shù)治療的食管癌患者臨床資料，通過ROC曲線得出MPV的切點7.4fl，以此分為MPV≥7.4fl及MPV＜7.4fl組，研究發(fā)現(xiàn)MPV＜7.4fl組患者的總生存期明顯短與MPV≥7.4fl組（47.0% 比28.3%，P＜0.01），多因素分析結(jié)果顯示MPV是食管癌患者預(yù)后的獨立危險因素。因此，認(rèn)為MPV可能作為食管惡性腫瘤預(yù)后預(yù)測指標(biāo)之一。但關(guān)于MPV對食管癌的診斷及預(yù)后評估的病例較少，沒有進行大樣本及多中心實驗，因此，MPV是否可作為食管惡性腫瘤患者的病情監(jiān)測的指標(biāo)有待進一步探索。

5 MPV與肺癌

肺癌是全世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤，其發(fā)生率占所有惡性腫瘤的8%[17]。85%的肺癌發(fā)生與吸煙有關(guān)[28]。肺癌早期癥狀不明顯，被發(fā)現(xiàn)時多為疾病中期或晚期[29]。雖然目前肺癌的診斷及治療方式眾多，且各方面已得到極大的改善，但其5年生存率約15%[30]。因此尋找有效便捷的診療方式具有較大的臨床意義。近些年，血小板參數(shù)與肺癌的關(guān)系研究逐漸增多。2014年Oncel等[31]比較44例肺癌患者及47例正常體檢者血小板參數(shù)指標(biāo)，最終發(fā)現(xiàn)肺癌患者MPV較正常低（P＜0.01），進而推測MPV可能作為肺癌患者臨床生物診斷指標(biāo)之一。Inagaki等[32]基于268例晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)MPV/PCT對肺癌具有一定的診斷價值（AUC=0.72492，靈敏度為62.3%，特異度為74.6%）。目前已有部分研究認(rèn)為MPV對惡性腫瘤患者病情監(jiān)測具有一定的意義，MPV與腫瘤患者預(yù)后不佳有關(guān)。2015年Kumagai等[9]發(fā)現(xiàn)行手術(shù)治療的肺癌患者術(shù)前MPV較健康組低，將手術(shù)組肺癌患者分為高 MPV（≥8.5fl）及低 MPV（＜8.5fl）組，發(fā)現(xiàn) MPV 與肺癌患者手術(shù)部位、臨床病理類型、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否、胸膜是否浸潤無關(guān)。多變量分析得出MPV＜8.5fl是肺癌患者術(shù)后總生存期的獨立預(yù)后危險因素（HR=2.835;95%CI：1.304～6.163，P＜0.01），因此，研究認(rèn)為低MPV是肺癌患者預(yù)后不良的指標(biāo)之一。MPV在判斷肺癌是否有轉(zhuǎn)移方面具有一定的評估意義。Ohuchi等[33]回顧性分析了146例肺癌患者的病歷資料，發(fā)現(xiàn)低MPV與肺癌患者骨轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、軟組織轉(zhuǎn)移有關(guān)（均P＜0.05）。Li等[34]研究發(fā)現(xiàn)伴有腦轉(zhuǎn)移的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的MPV較低。MPV被認(rèn)為是腫瘤進展的標(biāo)志物之一，對惡性腫瘤患者治療效果評價及預(yù)后評估具有一定的意義。Watanabe等[35]研究了使用EGFR基因酪氨酸激酶抑制劑行生物靶向治療的肺腺癌患者MPV對其預(yù)后的意義，發(fā)現(xiàn)MPV低組患者的無進展生存期（PFS）時間較短，研究認(rèn)為MPV可作為接受生物靶向治療的肺腺癌病情發(fā)展的指標(biāo)之一。

綜上所述，MPV可作為肺癌患者病情變化的監(jiān)測指標(biāo)之一，在臨床上可能作為肺癌患者預(yù)后評估指標(biāo)之一。但關(guān)于MPV與肺癌患者相關(guān)研究較少，缺乏大樣本及多中心研究，需要后期更多的研究進一步探索。

6 MPV與乳腺癌

乳腺癌發(fā)病率占女性所有惡性腫瘤疾病的30%[17]。由于乳腺癌被診斷時多為疾病晚期，約20%的乳腺癌患者術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[36]。因此，尋找有效的診療方式具有重要的臨床意義。近些年研究認(rèn)為MPV在惡性腫瘤的診斷及預(yù)后評估中具有一定的意義。但目前國內(nèi)外關(guān)于MPV對乳腺面患者的診斷價值方面的文獻較少。Sun等[37]回顧性分析了110例乳腺癌患者及78例正常體檢者血液學(xué)檢查，通過ROC曲線發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)MPV在乳腺癌患者中具有一定的診斷價值（AUC=0.810），同時研究發(fā)現(xiàn)MPV具有評估乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和Ki-67增殖指數(shù)的價值，可作為乳腺癌患者預(yù)后評估的新生物標(biāo)志物。Gu等[38]選取浸潤性乳腺癌患者及乳腺良性腫瘤患者各170例作為研究對象，發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者組MPV明顯高于乳腺良性腫瘤組（[8.65±0.98）fl比（8.34±0.78）fl，P＜0.01]，乳腺癌患者 MPV 與腫瘤分期、腫瘤大小、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)（P＜0.05或0.01），多因素分析顯示MPV是乳腺癌患者獨立預(yù)后危險因素（P＜0.05，HR＝1.86，95%CI：1.06～3.25），因此認(rèn)為 MPV 可作為乳腺癌患者病情監(jiān)測的指標(biāo)。MPV可用于乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的效果評估等[39]回顧性研究他莫昔芬和阿那曲唑輔助治療后乳腺癌患者血小板指數(shù)的差異，研究發(fā)現(xiàn)使用他莫昔芬治療后1年的乳腺癌患者MPV較使用阿那曲唑治療后的高，因此研究認(rèn)為MPV可作為乳腺癌患者內(nèi)分泌治療后效果評價指標(biāo)。Mutlu等[40]選取了109例局部晚期乳腺癌行新輔助化療患者的臨床病歷資料，研究發(fā)現(xiàn)MPV及雌激素受體缺乏是化療后病情完全緩解的獨立預(yù)后危險因素，因此研究認(rèn)為MPV可能作為局部晚期乳腺癌患者新輔助化療效果評價指標(biāo)之一。另外有研究表明MPV可提高D-二聚體預(yù)測乳腺癌患者術(shù)后深靜脈血栓形成的風(fēng)險[41]。手術(shù)治療的乳腺癌患者術(shù)后常有惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，之前的研究表明手術(shù)后伴或不伴有惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的患者其血小板參數(shù)值不同等[42]研究發(fā)現(xiàn)MPV并不能作為乳腺癌患者術(shù)后有無不良反應(yīng)的評價指標(biāo)之一。

綜上所述，MPV可能作為乳腺癌患者診斷、治療后效果評價及預(yù)后評估的生物學(xué)指標(biāo)之一。但關(guān)于MPV與乳腺癌的研究較少，且大部分為小樣本研究，因此需要更多的研究進行探索。

7 總結(jié)與展望

隨著對腫瘤機制研究的深入，目前研究認(rèn)為炎癥與腫瘤相輔相成。大約15%的腫瘤與感染因素及炎癥有關(guān)[43]。組織損傷或感染等因素可以激活炎癥反應(yīng)過程。急慢性炎癥都可以引起癌癥的發(fā)生，急性炎癥是一個自限性的過程，可以轉(zhuǎn)變成慢性炎癥影響腫瘤組織對化學(xué)藥物的反應(yīng)進而促進腫瘤的生長。MPV作為炎癥因子，可以反映血小板功能狀態(tài)，反映機體的免疫狀態(tài)，在一定程度上與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)聯(lián)。目前已有部分研究顯示MPV與腫瘤的診斷及預(yù)后有關(guān)。MPV與其他的炎癥因子或腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合可提高惡性腫瘤的診斷率，但關(guān)于MPV對惡性腫瘤的早期診斷研究較少。因此，關(guān)于MPV對惡性腫瘤的診斷研究后續(xù)需進一步探索。MPV對惡性腫瘤治療后效果評價、術(shù)后不良反應(yīng)的有無（惡心嘔吐等）、術(shù)后并發(fā)癥的有無（深靜脈血栓形成）、預(yù)后情況具有一定的預(yù)測價值。但目前的研究表明低MPV與肺癌、食管癌、結(jié)直腸癌預(yù)后不佳有關(guān)，但高MPV與乳腺癌患者預(yù)后不佳有關(guān)。因此，MPV與惡性腫瘤患者的預(yù)后關(guān)系仍有待進一步深入研究。目前關(guān)于MPV與腫瘤關(guān)系的研究多是小樣本及單中心回顧性研究，缺乏大規(guī)模的臨床驗證，也缺乏前瞻性研究，因此后續(xù)仍然需要更加深入的研究進一步驗證MPV與惡性腫瘤之間的關(guān)系。MPV作為血液學(xué)檢查中較為常見的指標(biāo)，其測量受到多種因素的影響，如采血的環(huán)境、血液采集中抗凝血劑的類型和數(shù)量、采血和檢查之間的持續(xù)時間、檢查裝置和校準(zhǔn)時間設(shè)備，另有研究報道稱，因研究裝置的不同，裝置之間測量約有40%差異。因此MPV是否是一個穩(wěn)定的預(yù)測指標(biāo)有待后續(xù)更多的研究。