基于“脾主肌肉”理論探討脾-肌肉-骨骼-骨質疏松性骨折間相關性

趙繼榮 馬同 鄧強 陳祁青 邢濤 張海清 趙寧 趙生鑫 薛旭 郭培堯

1.甘肅省中醫院，甘肅 蘭州 730050 2.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000

骨質疏松性骨折(osteoportic fracture，OPF)亦稱脆性骨折，是指輕微外力或非暴力下發生骨折，該骨折通常指受到的外力達不到能夠造成骨折所需的外力量但發生的骨折[1]。該病是骨質疏松癥(osteoporosis，OP)最嚴重的并發癥之一，也是危害中老年健康最常見的骨骼系統疾病。近年來，中醫中藥在防治骨質疏松性骨折發揮了日益重要的作用，對中醫理論治療OPF的挖掘、探索、應用也取得了相關成果。古代醫家根據骨質疏松性骨折的病因、病機及其治療將其歸屬為中醫學“骨痿骨折”的范疇。中醫學認為“腎為先天之本主骨”“脾為后天之本主肌肉”“骨肉不相親”，說明脾、肌肉、骨骼之間關系密切，相互影響。現一些臨床醫生對OPF的治療往往局限于單純的骨病，治療亦采取單純骨病治療方法，忽視了脾-肌肉在OPF防治中的重要性。本文通過查閱相關文獻，就脾-肌肉-骨骼-骨質疏松性骨折相關性做出探討，以期對骨質疏松性骨折診療提供新思路。

1 中醫“脾主肌肉”理論淵源

1.1 中醫脾-肌肉相關性

“脾主肌肉”理論最早見于《素問·五臟生成論》云：“……脾主運化水谷之精，以養肌肉，故主肉……”；而后《太平圣惠方》曰：“脾胃者，……化為氣血……潤養身形，榮于肌肉也……”。說明脾將水谷精微輸送至全身以養肌肉，保證肌肉豐滿充實強健有力及維持其正常生理功能。李東垣所著《脾胃論》亦曰：“……脾胃俱旺，則能食而肥；脾胃俱虛，則不能食而瘦，……脾虛則肌肉削，肉削則骨枯……”。因此，脾將水谷精微(營養物質)的正常輸送將對肌肉骨骼生長發育、生理功能至關重要。不僅如此，肌肉骨骼系統疾病的產生也與脾的運化失常呈正相關。《素問·太陰陽明論》曰：“……四肢皆稟氣于胃……四肢不得稟水谷氣……筋骨肌肉皆無氣以生，故不用焉……脾主身之肌肉，脾氣熱，則胃熱而渴，肌肉不仁，發為肉痿……脾病者，身重，善肌肉痿，足不收引……”。因而，脾主運化胃主腐熟以養肌肉，脾胃相關疾病可導致運化腐熟功能異常而導致肌肉萎縮、疲勞等相關疾病的產生[2]。故脾為后天之本氣血生化之源、脾主肌肉，脾氣實則肌肉健，脾氣虛則肌肉痿。

1.2 中醫肌肉-骨骼相關性

中醫所謂的肌肉與現代醫學所言之肌肉有一定差異。中醫肌肉主要包括肌肉軟組織、皮下脂肪組織、骨骼肌、平滑肌、橫膈肌及網系膜等一切肉質組織[3]。《靈樞·經脈》中提出：“人始生，……骨為干……肉為墻，谷入于脾胃，脈道以通，血氣乃行”。《靈樞·五變》說：“肉不堅，腠理疏，則善病風”“粗理而肉不堅者，善病痹”“皮膚薄而不澤，肉不堅而淖澤，如此則脾胃惡，惡則邪氣留止，積聚易傷”。說明人體是以骨骼為支撐，以脈道為運輸渠道，以脾胃運化氣血等營養物質，以肉筋約束保護骨骼關節。肌肉不夠堅實飽滿，則易得“骨痹”等相關骨骼系統疾病，且與脾胃呈一定相關性，中醫“骨肉不相親”理論即對這種肌肉骨骼間關系作出了完美詮釋[4]。清代醫家唐容川作為中西醫匯通早期的代表人物，其對中醫“脾”有獨特的認識。認為西醫長于“形跡”，中醫長于“氣化”，試圖用西醫解剖、生理等知識來印證中醫理論，對此后中西醫匯通論者影響較大。拿中醫脾來說，包括解剖所得人體腔內網膜、腸系膜(系膜上血管)等一切脂肪類物質，其中包括屬脾之氣分(脂肪物質為主)、屬脾之血分(系膜上血管及瘦肉)。肌肉骨骼乃至臟器的營養物質全依賴脾的運化功能，肌肉位于內臟骨骼外圍，又是最大的營養物質儲存、代謝器官，對骨骼內臟起著約束保護固定作用，也對機體盛衰動態平衡有調節作用。脾主運化，運化失常則營養物質難以生化到達四肢肌肉骨骼，骨骼肌肉長時間失養則出現四肢痿廢不用，肌肉質量包括肌力下降，長期臥床或活動受限，骨量丟失導致OP、OPF風險增加。因而，古籍記載相關肌肉骨骼病變如“骨痹”“骨痿”“肉痿”均與脾密切相關。

2 “脾主肌肉”之肌肉-骨骼現代醫學相關研究

2.1 脾-肌肉相關性

現代醫學研究中，脾是一個涉及消化、內分泌代謝、能量合成儲存、神經介質的傳遞、血液微量元素生成及免疫抑制等功能的臟器[5]。現代醫學研究表明[6]，功能強大的線粒體是生物細胞合成與能量代謝的主要場所，該功能的正常運轉與中醫所謂“脾主肌肉”理論密切相關。通過研究認為，脾主要參與肌肉有氧代謝供能系統，通過食物在線粒體內的生物氧化過程給予骨骼肌收縮活動所需能量。線粒體主要分布于人體全身各組織細胞中，其數量的多少、質量好壞、有無線粒體腫脹對骨骼肌細胞的形成生長發育至關重要[7]。因而，線粒體作為脾主運化功能的主要紐帶，是骨骼肌細胞生物氧化的主要載體，脾-線粒體-骨骼肌細胞生物氧化-肌肉功能是脾主肌肉理論的最好詮釋。再者，肌酸磷酸激酶(creatine phosphokinase，CPK)通過二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)合成或吸收三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)，雙向調節ATP數量的平衡，提供肌肉活動所需能量物質[3]。臨床上CPK及其肌型肌酸磷酸激酶也可作為軟組織疾患防治的重要實驗室指標。肌肉對劇烈運動的耐受程度差、收縮力降低、肌肉韌帶松弛與參與糖酵解過程的磷酸果糖激酶與乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)活性呈一定相關性。該功能增強可導致糖原含量下降(合成不足與氧化消耗失衡)造成營養物質吸收障礙[8]。由此可知，肌肉張力和抗疲勞能力收縮功能與神經營養功能、神經介質的傳遞及肌纖維元的代謝等密切相關。近年來，國內學者[9-10]以脾為切入點用不同方法研究脾對肌肉肌量、肌力、肌張力的影響取得了一定的成績。但對于“脾主肌肉”具體機理尚不能完全解釋，更深層次的研究勢在必行。

2.2 肌肉-骨骼相關性

人是一個有機的整體，肌肉-骨骼作為人體運動系統的主要組成部分，二者有著共同的起源物質中胚層間質前體，生理上運動功能的正常維持與病理上骨關節等疾病的發生息息相關。肌肉作為骨與骨之間聯系的紐帶，它通過血液循環網、基因、分子生物學等渠道參與骨的形成、發育、損傷修復、重塑全過程，對骨骼的生長、發育起著重要作用。同樣，骨骼作為支撐人體最主要的器官，骨相關因子通過協調肌、骨質量的相關分子信號網絡及血液微循環對肌量、肌力起不同意義的調節作用。除此之外，骨骼-肌肉還存在神經系統共同調節及相互間力學刺激相互調控。

2.2.1肌肉-血管系統-骨骼：血管循環系統是構成人體的基本結構，為機體所有細胞提供氧氣和營養，有助于維持各種組織和器官的體內平衡[11]。基于此，人們對肌肉以及血管網與骨骼等各種器官的相互作用產生濃厚的興趣。肌肉-血管-骨骼在生理上互惠互利。Osaki等[12]通過利用序列成型技術對三維血管化肌纖維形成的早期階段進行建模，研究血管內皮細胞血管生成與骨骼肌細胞肌生成的相互作用。研究發現，肌肉纖維束和三維血管結構(Channelrhodopsin-2，C2C12)中內皮細胞經angiopoetin-1分泌的肌纖維束調節在數天內表現出一種新生血管生成的萌發行為。通過相互反應，肌生成通過與血管細胞的相互作用而上調，通過angiopoetin-1/neuregulin-1信號改善肌肉收縮。因此，骨骼肌周圍的毛細血管網不僅在提供氧氣和營養物質方面發揮著重要作用，同時也在調節骨骼肌組織的肌生成和修復過程中發揮重要作用。有相關研究[13-14]表明，血管間質細胞(perivascular stromal cells，PSCs)，包括間充質干細胞(mesenchymal stem/stromal cells，MSCs)及骨骼肌肌纖維分泌衍生的生長因子和血管內皮生長因子作為肌肉對有氧運動訓練的應力刺激反應，可以促進骨骼及骨骼肌重塑和修復。肌肉-血管-骨骼在病理上也相互影響。如麻風病(Legg-Calvé-Perthes，LCP)是一種特發性股骨頭骨壞死，在4～8歲的兒童中最為常見。導致LCP發病的因素尚不清楚，“血管閉塞”理論有力支持了該疾病的病理產生機制[15]。筆者相信中斷血液供應是導致股骨頭骨壞死的一個重要因素。因此，骨病的發生與血液循環系統密切相關。Neto等[16]通過比較低負荷阻力運動與連續間歇血流限制(blood flow restrictiontraining，BFR)對肌酸激酶、LDH、蛋白碳酰基、硫代巴比妥酸反應物質和尿酸水平的影響得出連續或間歇性BFR的體育鍛煉并不能促進肌肉損傷，但長時間BFR會造成肌肉損傷萎縮及骨質量下降。總之，血管循環系統作為肌肉-骨骼間聯系的媒介之一，使得肌肉-骨骼無論在生理還是在病理方面息息相關，肌肉-血管系統-骨骼三者單方面的功能障礙會觸發或伴隨影響其他二者相關疾病的產生，包括肌肉變性萎縮和骨質疏松并發骨折[17]。

2.2.2肌肉-神經系統-骨骼：肌肉-神經系統-骨骼是一個有機的整體。人體運動能力主要歸功于骨骼和肌肉的協同作用。研究表明[18]，通過神經肌肉電刺激(neuro-muscular electrical stimulation，NMES)通過低頻電流作用于相應的神經或肌肉，誘發骨骼肌收縮，以達到治療患者肌肉骨骼功能障礙的目的。且NMES能夠有效提高患者骨骼肌肌力、肌耐力，改善運動能力和生活質量，其作用機制可能與患者骨骼肌形態結構改變、骨骼肌氧化應激水平降低、骨骼肌蛋白代謝平衡改善有關[19]。因其發生機制復雜，各個環節一旦被干擾或障礙，均會影響肌肉的收縮力度。肌肉的機械應力對骨質量、骨強度、骨骼柔韌度、骨密度等均會產生顯著影響[20]。盡管骨隨著骨的老化而不斷地被重塑并最終衰退，但很少有人知道在支配骨骼的感覺和交感神經方面是否發生了類似的變化。美國亞利桑那大學藥理學系及癌癥中心[21]通過采用免疫組織化學和共聚焦顯微鏡檢查感覺和交感神經數量的變化觀察C57BL/6頜骨股骨骨膜形態學改變，不同年齡階段的小鼠(產后10 d、3個月、24個月)隨著感覺和交感神經的數量減少，骨膜的形成層明顯變薄。然而，由于皮質骨中感覺和交感神經主要與血管化的哈弗氏管相連，而骨密度沒有明顯下降。還有研究[22]表明，外周神經損傷后軸突再生的延遲通常導致漸進性肌肉萎縮和功能恢復不良。Wnt/β-catenin信號通路被認為是導致老年人骨骼肌萎縮的主要分子生物學機制之一。通過加速軸突再生和減慢肌肉細胞退化來促進目標肌肉的神經支配，從而改善周圍神經損傷后骨骼肌的功能恢復。研究也證實了糖原合成酶激酶3β-抑制劑(SB216763)促進肌小管和髓鞘形成差異化通過Wnt/β-catenin信號通路，導致神經再髓鞘化和減少周圍神經損傷后去神經的肌肉萎縮。謝瑋鑫等[23]通過大量研究發現神經肽 Y(neuropeptide Y，NPY)在骨微損傷修復過程中起著重要作用。骨微損傷的累積是造成骨質疏松骨折的一個重要原因，NPY通過Y1受體與Y2受體通過不同的方式及渠道參與骨微損傷修復并且在這個過程中起到重要的作用，因此，NPY 對骨質疏松骨折等疾病的診斷與治療具有極為重要的潛在價值。由此看來，神經系統似乎通過某種機制對肌肉-骨骼的修復重塑起支配作用，三者間存在某種精確動態平衡，一旦平衡被打破，就會導致骨骼-肌肉相關疾病的發生發展。

2.3 肌肉-骨骼-骨質疏松性骨折相關性

人類的衰老過程是不可逆的，年齡的老化往往伴隨肌肉質量的下降、骨骼強度的退化及代謝系統相關因素使得肌力肌張力下降、肌肉萎縮、骨量減少、骨微觀結構改變，從而導致肌肉病變、OP乃至OPF的發生。肌肉退化及骨質疏松癥的發病因其隱秘性、漸進性而不易被察覺，也容易被忽視。但二者引起的骨質疏松性骨折是中老年患者發生日常活動受限、致殘性的高危疾病因素[24]。老年人因肌肉力量質量退化導致行走平衡力失衡、跌倒風險增加，OPF發生機率顯著增加。老齡化的到來，肌肉-骨骼發病的概率顯著增高，肌肉質量損失通常與骨質流失有關，使人髖部骨折的風險增高[25]。而肌肉質量下降與骨量減少之間亦相互影響。有相關研究顯示，肌肉病變之少肌癥與骨質疏松癥的發生有并行性，少肌癥亦可能是OPF發病的一個高危因素之一。通過選取對小樣本骨折女性患者進行骨密度等相關檢查，肌少癥占58%，而骨質疏松占74%[26]。OPF本身由于骨質疏松癥發展到一定程度骨骼脆性增高，骨折風險高于常人。因而，肌肉質量、骨骼強度既能綜合反映中老年患者機體健康狀況，又能預測評估其生活質量及骨折發生的風險。以前人們總是單一的關注肌肉病變、骨骼病變，往往忽視了二者的相關性。隨著現代醫學對骨骼-肌肉等相關研究的不斷深入，更多研究者已經意識到骨骼-肌肉間生理病理上息息相關。骨骼、肌肉之間協調合作是保證人體正常行使骨骼肌肉應力平衡的前提，故骨骼與肌肉時刻保持動態平衡，一旦該動態平衡被打破，OPF的發生也會在所難免。

3 總結與展望

人口老齡化的到來是現在OP及OPF發病率居高不下的重要因素之一。OPF的發病往往與肌肉病變同步發生，如肌少癥患者與髖部骨折女性患者呈部分重疊性。肌肉病變可導致患者活動減少乃至長期臥床失去肌肉對骨骼機械應力刺激而導致骨量丟失，最終導致OP及OPF。現代醫學往往將OPF的防治重點置于骨骼本身而非肌肉，人體是一個有機整體，人體的運動系統由骨骼和肌肉共同組成，二者生理上互惠互利，病理上或因或果。隨著現代醫學研究的不斷深入，對脾-肌肉-骨骼間相關性得到重視，治療思想各方面也取得了相關突破[20]。中醫基礎理論“脾主肌肉”“骨肉不相親”是祖國醫學整體觀念、宏觀一體論的具體體現，也是對脾-肌肉-骨骼-骨質疏松性骨折間關系的最好詮釋。

本文從中醫“脾主肌肉”理論出發，探討脾-肌肉-骨骼-骨質疏松性骨折間相關性，提出應當重視肌肉在OPF發病中的作用，從脾-肌肉、骨骼兩方面著手進行干預，為OPF的臨床診療防治提供新思路。但必須指出的是，脾-肌肉-骨骼-骨質疏松性骨折間作用機制相當復雜，涉及現代分子生物學、信號通路相關研究亦尚未成熟，從脾-肌肉防治OPF的分子生物學機制相關研究將是以后努力的方向。