西紅花抗糖尿病活性成分及作用機制研究進展

江石平 朱婉萍

浙江省中醫藥研究院 浙江 杭州 310007

西紅花，又名藏紅花、番紅花，為鳶尾科植物番紅花Crocus sativusL.的干燥柱頭。《中藥大辭典》載其有活血化瘀、解郁開結之功，主治憂思郁結，胸膈痞悶，傷寒發狂，驚悸恍惚，婦女經閉，產后瘀血腹痛等。現代藥理研究表明，西紅花具有抗抑郁、抗糖尿病、抗炎、抗氧化、抗腦缺血等藥理作用[1]。西紅花良好的藥理活性使其成為醫藥研究的熱點之一。本文針對西紅花抗糖尿病活性成分及作用機制進行綜述，總結如下。

1 西紅花抗糖尿病作用的活性成分

目前關于西紅花抗糖尿病的研究主要集中在西紅花的水提物、醇提物以及其活性單體。其中抗糖尿病的活性成分主要有西紅花苷、西紅花苦苷、西紅花酸、藏紅花醛等，可通過改善胰島素抵抗、促進胰島細胞再生、降血脂、抗炎及抗氧化作用等途徑達到降血糖作用。

1.1 西紅花粗提物抗糖尿病作用：西紅花的水提物和醇提物中均含有西紅花典型的活性成分——西紅花苷及西紅花苦苷。Saeed S等[2]分別以10、20、40mg/（kg·bw）西紅花水提物連續灌胃4周鏈脲佐菌素（STZ）2型糖尿病大鼠，實驗結果表明，西紅花水提物對STZ2型糖尿病大鼠具有明顯的降血糖作用（P＜0.01），對抗氧化指標、炎癥因子以及高低密度脂蛋白都有顯著的改善（P＜0.01），并且以40mg/（kg·bw）劑量最佳。Arasteh A等[3]研究了西紅花水提物對正常雄性大鼠的空腹血糖、血清胰島素及膽固醇的影響。給藥兩周后，西紅花水提物組空腹血糖和膽固醇顯著降低（P＜0.05），血清胰島素濃度顯著升高（P＜0.05）。推測其作用機制可能是西紅花水提物可以促進胰島B細胞分泌胰島素。Mohaieri D等[4]采用大劑量腹腔注射四氧嘧啶誘導1型糖尿病大鼠模型研究西紅花醇提物灌胃和腹腔注射對糖尿病大鼠的治療作用。發現灌胃西紅花50%乙醇提取物80mg/kg可以顯著降低血糖，通過HE染色觀察大鼠胰腺組織，結果顯示胰島細胞數量明顯增加，胰島細胞形態、分布及胰島邊緣界限均有所改善；發現通過腹腔注射給藥，其降血糖效果更加明顯,與中藥組方降糖寧效果相當。以上研究結果表明西紅花粗提物就具有較好的抗糖尿病效果。

1.2 西紅花苷抗糖尿病作用：西紅花苷（Crocin）是西紅花的一種水溶性胡蘿卜素類化合物西紅花酸與不同糖結合而成的一系列酯苷，是其主要活性成分之一。目前研究的主要是西紅花總苷，主要由西紅花苷-1、西紅花苷-2、西紅花苷-3、西紅花苷-4組成，其中西紅花苷-1是含量最高的成分，約占3/4。Ghorbanzadeh V等[5]采用高脂飲食結合STZ誘導2型糖尿病大鼠模型，從而引起大鼠胰島素抵抗和血糖上升。通過灌胃西紅花苷（50mg/kg）8周，觀察西紅花苷對2型糖尿病大鼠胰島素抵抗和心臟血管內皮生長因子的影響。結果發現西紅花苷可以顯著降低空腹血糖水平和改善胰島素抵抗（P＜0.001）,同時心臟血管內皮生長因子蛋白表達也顯著增加（P＜0.001）,并推測西紅花苷可以促進糖尿病大鼠血管再生，提示西紅花苷可以用于糖尿病及其心血管并發癥的治療。Samarghandian S等[6]研究了西紅花苷單體（純度＞99%）對STZ糖尿病大鼠腹主動脈腫瘤壞死因子（TNF-a）和白細胞介素-6（IL-6）的影響。結果顯示30mg/kg劑量組能顯著降低TNF-a和IL-6的蛋白表達，對糖尿病大鼠空腹血糖、丙二醛（MDA）含量及血脂有顯著降低作用（P＜0.05），并且能顯著提高超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性。還有研究表明西紅花苷可通過激活PI3K/AKT信號通路抑制糖尿病視網膜病變小膠質神經細胞氧化應激和炎癥反應，這為治療糖尿病視網膜病變及其導致的氧化應激和炎癥反應提供新的思路，同時也為神經元損傷、視力下降及視網膜病變導致的并發癥提供新的治療靶點。

1.3 藏紅花醛抗糖尿病作用：藏紅花醛是西紅花揮發油的主要成分之一，約占34.82%。現代藥理研究表明藏紅花醛具有抗氧化、降血壓、降血糖等多種藥理作用。目前越來越多研究證實藏紅花醛對自由基活性氧（ROS）、不飽和脂肪酸清除效果較好，且研究發現糖尿病及其并發癥的發生與機體的氧化應激水平有關，體內自由基水平增加、脂質過氧化過程將會直接影響糖尿病動物神經和血管組織的DNA和蛋白質[7]。Hazman O等[8]研究了藏紅花醛對高脂飲食致2型糖尿病大鼠血糖、炎癥及糖尿病腎病大鼠模型抗炎、抗氧化的影響，結果發現藏紅花醛可以顯著降低胰腺和血清中炎癥因子干擾素（IFN）-γ、IL-1β、IL-6、TNF-α水平以及肌酐（CREA），同時總抗氧化態（TAS）和總氧化態（TOS）水平也顯著降低，結果還發現血清中胰島素和瘦素顯著降低。由此可推斷由于藏紅花醛具有較好的抗氧化應激和抗炎效果，可以用于臨床糖尿病及并發癥的治療。此外，Maeda A等[9]進行了藏紅花醛的體內和體外實驗，采用小鼠成肌細胞（C2C12）胰島素抵抗模型，觀察藏紅花醛對胰島素信號通路的影響，采用KK-Ay小鼠觀察藏紅花醛對糖耐量的影響。結果表明藏紅花醛可以顯著抑制C2C12肌細胞蛋白質酪氨酸磷酸酶（PTP1B）活性，并且誘導肌細胞培養基中激活胰島素信號的獨立配體。PTP1B在胰島素受體酪氨酸磷酸化中起負反饋調節作用，在胰島素抵抗發病機制中PTP1B蛋白的表達和活性會增加，因此，PTP1B抑制劑常用于改善2型糖尿病胰島素抵抗。結果還發現藏紅花醛通過葡萄糖轉運蛋白4易位增加葡萄糖攝取，增加機體糖耐量。他們推測作用機制是藏紅花醛通過邁克加成反應改變催化半胱氨酸硫醇的共價電子使PTP1B失活，從而改善胰島素抵抗。

1.4 西紅花酸抗糖尿病作用：西紅花酸是西紅花的主要成分之一，具有多不飽和共軛烯酸結構，屬類胡蘿卜素物質。目前，關于西紅花酸降血糖的相關研究文獻還鮮見報道，但是有很多研究報道西紅花酸具有降血脂、抗氧化、抗動脈粥樣硬化、改善胰島素抵抗等多種藥理作用。Liang等[10]首次報道了西紅花改善糖尿病大鼠胰島素抵抗作用，其采用西紅花酸干預低劑量地塞米松引起的大鼠胰島素抵抗，結果可以顯著降低血清胰島素、游離脂肪酸，說明西紅花酸可以改善胰島素抵抗。Lina等[11]在后續也報道了西紅花酸改善棕櫚酸酯引起的小鼠胚胎成纖維細胞胰島素抵抗的作用機制。因此，提示西紅花酸可能也是西紅花抗糖尿病作用的功效成分之一。

2 西紅花抗糖尿病作用機制研究

2.1 改善胰島素抵抗：胰島素抵抗是機體對一定量（一定濃度）胰島素的生物效應減低，主要指機體胰島素介導的葡萄糖攝取和代謝能力減弱，包括胰島素的敏感性下降和反應下降。Kang等[12]通過體外實驗證明西紅花可以增加葡萄糖的攝取、腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)與乙酰輔酶A羧化酶磷酸化作用。AMPK在西紅花促進骨骼肌細胞葡萄糖攝取、增加胰島素敏感性中起著重要的作用。Elgazar FA等[13]研究認為不同劑量西紅花提取物均可以恢復四氧嘧啶對胰島B細胞的損害，改善受損的肝腎功能，增加胰島素分泌，促進腸道葡萄糖的攝取，抑制內源性葡萄糖的產生和腎葡萄糖的重吸收。因此可知，西紅花中的有效成分可以通過減輕胰島素抵抗及恢復胰腺損傷降低體內血糖水平，從而達到抗糖尿病效果。

2.2 抗氧化作用：近年來研究顯示氧化應激與糖尿病發生發展密切相關，氧化應激是ROS和活性氮（RNS）的產生與機體內抗氧化防御系統的清除之間失衡。當ROS適量時，可以作為保護細胞的轉導分子，而當ROS產生過量，超過SOD、GSH等組成的抗氧化系統的清除能力時，則造成機體組織、蛋白和核酸等生物大分子損傷以及損害細胞功能。研究顯示糖尿病狀態下會產生大量ROS，提高氧化應激水平。當糖尿病患者體內ROS過量時，氧化應激會加重糖尿病的發展，主要表現為破壞胰島B細胞功能。研究表明抗氧化酶在胰腺B細胞內表達水平非常低，使得內分泌胰腺對細胞內ROS水平變化特別敏感，因此，ROS可直接損傷胰島B細胞。研究也證明糖尿病患者體內自由基的升高與血糖有關，而且脂質過氧化、自由基和高低密度脂蛋白、甘油三酯、總膽固醇氧化性改變參與糖尿病的后續發展，因此，通過抗氧化劑降低ROS水平，保護胰島B細胞，促使血糖下降，是糖尿病治療和預防的重要研究方向。目前國內外大量文獻報道西紅花的主要活性成分西紅花苷和西紅花酸具有較好的抗氧化活性。Halataei BA等[14]采用脫氧核糖氧化物法、紅細胞過氧化法以及由Fe誘導大鼠肝臟脂質過氧化三種模型評價西紅花水提物、醇提物抗氧化效果。結果表明西紅花水提物、醇提物不同劑量都具有較好的自由基清除效果，并且還呈現劑量依賴性。Naghizadeh B等[15]采用順鉑誘導大鼠腎臟氧化應激模型，結果CREA、MDA顯著升高，總硫醇、GSH-Px顯著降低。而給予西紅花苷之后，能夠減輕順鉑引起的副作用；此外，谷胱甘肽過氧化物酶mRNA表達也顯著增加。陳陽等[16]研究了西紅花苷和西紅花酸在小鼠體內抗氧化活性對比。結果顯示，兩種化合物都能明顯提高腎臟和肝臟的SOD、肝臟GSH-Px、心臟和腎臟總抗氧化能力，而且還發現西紅花酸和西紅花苷-1在體內顯示出相對體外更強的抗氧化活性。在4個抗氧化活性測試的器官中，主要觀察到腎臟和肝臟的抗氧化指標發生了改善，提示西紅花酸和西紅苷的主要活性部位可能是肝臟和腎臟。

2.3 改善血脂：現代醫學研究發現，糖尿病病人的血脂代謝和糖代謝密切關聯，當糖代謝長期發生障礙時容易導致血脂代謝異常，進而造成糖尿病冠心病、高血壓等并發癥癥狀；反之，肥胖、高脂血癥易導致胰島素抵抗，進而發展為糖尿病。Liang等[17]研究發現西紅花苷通過抑制胰腺脂肪酶活性減少對脂肪和膽固醇的吸收，從而降低體內血脂水平。Mashmoul M等[18]發現西紅花提取物和西紅花苷均能顯著性降低2型糖尿病肥胖大鼠血清中的甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白，顯著提高高密度脂蛋白水平，說明西紅花對糖尿病脂類代謝紊亂有一定的防治作用。

2.4 其他機制：研究還發現西紅花苷可以競爭性抑制腸道a-葡萄糖苷酶從而抑制腸道吸收葡萄糖。西紅花具有抗炎、抗菌、降血壓、抗動脈粥樣硬化、抗細胞凋亡等多種藥理活性，這對西紅花抗糖尿病及其并發癥可能也有一定促進作用。

3 結論與展望

西紅花提取物及其活性成分具有較好的抗糖尿病效果，但是起主要作用的成分和作用機制的研究還不夠透徹，需要從分子水平上更深入研究西紅花抗糖尿病作用機制和代謝特點，另外西紅花配伍其他中藥治療糖尿病目前還沒有文獻報道，這也需要進一步研究，以利于西紅花功能食品與中藥降糖藥物的開發。由于糖尿病發生率的不斷攀升及西藥降血糖藥物的各種副作用，開發西紅花抗糖尿病的功能性食品具有廣闊的前景。