可疑干擾素α-2b誘發眼肌型重癥肌無力1例

柏梅，王影，王軍杰，梁俊，趙子德，魏彬彬

作者單位：中國中醫科學院眼科醫院，北京 100040

1 臨床資料

患者潘某，男，52歲。因左眼上瞼下垂1個月余，以“左眼上瞼下垂原因待查”于2016年1月20日收住我院?，F病史：患者1個月前出現左眼上瞼下垂，晨輕暮重，休息后緩解，無復視、言語不利及飲食嗆咳，未見肢體乏力及呼吸困難等癥狀。未予系統診治，患者自覺癥狀逐漸加重。2015年10月因慢性丙型肝炎合并慢性肝炎所致氨基轉移酶升高，外院予以聚乙二醇干擾素α-2b 100 μg皮下注射，每周一次；利巴韋林片300 mg，口服，每日三次；雙環醇片25mg，口服，每日三次；利可君片20mg，口服，每日三次；水飛薊賓膠囊70 mg，口服，每日三次。在治療4周后出現左眼上瞼下垂癥狀，自覺癥狀逐漸加重，在治療8周后停藥。既往病史：1991年曾行膀胱癌部分切除術，術后未行放、化療等其他治療，術中有輸血史，具體用量不詳。抽煙10余年，每日40支。家族史：父母及胞弟均體健，家族中無與患者類似病史者。眼科檢查：右眼視力1.0，前后節未見異常，眼球運動各方向均到位；左眼視力1.0，左眼平視時上瞼遮蓋瞳孔約2/3，達4點至8點位，睜眼時左側額肌代償性收縮。雙眼瞳孔對光反射存在。復視像檢查：未見異常。輔助檢查：冰試驗（+），疲勞試驗（+），新斯的明試驗（+）。頭顱磁共振成像未見異常。臨床診斷：（1）眼肌型重癥肌無力；（2）藥物源性眼肌麻痹？

2 討論

2.1 概述

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是指主要由乙酰膽堿受體抗體介導、細胞免疫依賴、補體參與，主要累及神經肌肉接頭處突觸后膜的乙酰膽堿受體的獲得性自身免疫性疾病。2014年初，歐洲神經病學聯盟將眼肌型重癥肌無力 （ocular myasthenia gravis，OMG）定義為無力局限于眼外肌和提上瞼肌的重癥肌無力[1]。而上瞼下垂在OMG患者中最為常見，可累及單側或雙側，多不對稱且時有波動；其次為眼球活動障礙和復視。其發病原因包括自身免疫、被動免疫及藥物源性因素等。MG平均發病率約為7.40/（10 萬人·年）[女性 7.14/（10 萬人·年）， 男性7.66/（10萬人·年）]。MG在各個年齡階段均可發病。在40歲之前，女性發病率高于男性，在40～50歲之間男女發病率相當，在50歲之后，男性發病率略高于女性[2]。西方國家OMG占MG患者的17%～25%，但在亞洲地區，尤其是中國住院患者中OMG占全部MG患者的58%[3]。而且對于重癥肌無力定量評分高、合并糖尿病等因素的OMG進展為全身型重癥肌無力的比例更高[4]。

2.2 診斷分析

本例患者受累肌肉以眼輪匝肌為主，癥狀典型，有明確的晨輕暮重、休息后緩解、疲勞后加重的特點，冰試驗陽性、疲勞試驗陽性及新斯的明試驗陽性，進一步明確了眼肌型重癥肌無力的診斷。

2.3 鑒別診斷

眼肌型重癥肌無力應與單純累及眼外肌而不影響瞳孔的疾病相鑒別，而對于本例患者，主要應與眼咽型肌營養不良 （oculophargngeal muscular dystrophy，OPMD）相鑒別，OPMD屬于進行性肌營養不良癥，是三核苷酸重復片段擴增突變所致，多在40歲以后發病，且呈進行性加重，表現為不對稱性的上瞼下垂和眼肌麻痹，并伴有吞咽肌麻痹和近端肢體無力，有家族遺傳史。

2.4 病因分析

MG是一種神經肌肉傳導障礙的疾病，其病因及發病機理未明。本例患者的發病過程中，在干擾素（IFN）相關治療第4次后出現上瞼下垂癥狀。IFN在治療丙型肝炎的臨床應用中可見到以下相關副作用[5]：（1）流感樣癥狀最常見；（2）血液系統不良反應主要有中性粒細胞減少、血小板減少；（3）神經精神系統癥狀主要有抑郁、狂躁、失眠；（4）皮膚病變主要有皮膚瘙癢、皮疹、注射局部反應、脫發、皮膚干燥；（5）內分泌及代謝性疾病有甲狀腺功能異常，糖尿病；（6）其他少見不良反應，如間質性肺病、視網膜病變、體質量減輕、腹瀉、脫發、聽力喪失、耳鳴、口腔潰瘍等。因此,MG并不是IFN相關治療的常見副作用。

然而該例患者既往丙型肝炎、膀胱癌病史。通過既往文獻學習，考慮這些基礎疾病也增加了OMG發病的易感性。1995年Batocchi A P首次報道了2例在進行干擾素 α-2b（interferonα-2b，IFNα-2b）治療期間出現MG的病例，第1例患者為膀胱癌術后行IFNα-2b治療9次后出現癥狀，并明確診斷重癥肌無力；第2例患者為應用IFNα-2b治療非何杰金氏淋巴瘤，在治療15次后確診為重癥肌無力。兩位患者予以吡斯的明等治療后癥狀均好轉[6]。1996年又有國外文獻報道6例41～64歲男性患者應用IFN后出現重癥肌無力，5例為惡性腫瘤，1例為丙型肝炎。其中丙型肝炎患者年齡最大，肌無力出現最早，用藥6周時即已出現；惡性腫瘤患者肌無力出現在3～5個月，年齡大者出現較早[7]。隨后又有IFNα和利巴韋林治療慢性丙型肝炎致重癥肌無力相關報道[8]。

綜上所述，膀胱癌、非何杰金氏淋巴瘤、慢性活動性丙型肝炎、有家族史的丙型肝炎、伴有牛皮癬的白血病等患者在應用IFN時出現MG的臨床表現及抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體滴度增高，停用IFNα并給予相應抗膽堿酯酶與激素治療后癥狀好轉，但AChR抗體持續存在[9]。因此，對有遺傳傾向或自身免疫傾向的患者應考慮其誘發重癥肌無力的可能性。治療期間應注意自身免疫性疾病相關指標的監測[10]。必要時停用IFN，并需密切觀察并定期復查。目前尚未有應用其他藥物時檢測到抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體滴度增高的相關報道，因此，該患者的發病考慮與IFN有著密不可分的關系，而該患者的癥狀僅表現在單眼、單條肌肉上，是否與其IFN應用劑量相關，仍需進一步研究明確。