尼古丁對骨骼系統(tǒng)影響及機(jī)制研究進(jìn)展

任曉東 楊愛曉 楊改清* 牛亞利

1.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津 300052 2.北京按摩醫(yī)院，北京 100035

自發(fā)現(xiàn)吸煙對影響人體健康產(chǎn)生不利影響已50余年，但吸煙仍是困擾全國乃至全世界的難題[1]，主要原因是吸煙者戒煙時常出現(xiàn)煩躁不安、頭昏頭痛、失眠憂慮等一系列不適感，從而造成戒煙困難。尼古丁是香煙中發(fā)現(xiàn)的4700余種焦油之一，其與中樞神經(jīng)損害及煙草成癮性相關(guān)[2]。因尼古丁替代療法可緩解戒煙不適癥狀，目前已被廣泛運(yùn)用于戒煙治療中；尼古丁對機(jī)體造成的影響已成為研究焦點；大量動物實驗研究顯示尼古丁可抑制骨骼的新陳代謝[3]；骨代謝可直接或間接影響骨質(zhì)變化、骨折的愈合、移植骨及人工關(guān)節(jié)術(shù)后情況。

1 骨質(zhì)疏松

骨質(zhì)疏松是以骨質(zhì)量和骨密度的減少及骨骼內(nèi)孔隙的增大為特征的一種進(jìn)行性的骨骼疾病，其會增加骨折風(fēng)險，影響生活質(zhì)量。骨骼中包含成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞，成骨細(xì)胞的功能是促進(jìn)骨形成，相反的，破骨細(xì)胞則促進(jìn)骨吸收及骨更新。當(dāng)成骨細(xì)胞功能減弱或者破骨細(xì)胞功能增強(qiáng)，均會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。劉文和等[4]認(rèn)為吸煙可誘導(dǎo)骨組織c-fos 基因表達(dá)增加，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松發(fā)生。尼古丁對骨質(zhì)影響也展開了研究。

Hapidin等[5]對成熟雄性小鼠進(jìn)行注射7 mg/kg煙堿酒石酸氫鹽(尼古丁)兩周實驗，發(fā)現(xiàn)骨形成指標(biāo)(血清骨鈣素)下降，而骨吸收指標(biāo)(吡啶啉)升高。此外，楊陽等[6]通過胃灌注高劑量、低劑量尼古丁方式觀察大鼠骨的變化，分析L1 椎體骨密度(BMD)、骨體積分?jǐn)?shù)(BVF)、骨小梁厚度(TT)、骨小梁數(shù)目(TN)及骨小梁間隙(TS)，發(fā)現(xiàn)高劑量組除TS增大外，余各項指標(biāo)較對照組均降低，而低劑量組僅BVF、TN、TS降低(P<0.01)。此外，劉潁鳳等[7]通過顯微CT研究尼古丁對大鼠槽牙骨的影響，發(fā)現(xiàn)尼古丁可造成大鼠牙齒骨質(zhì)疏松，且與濃度成正比。趙海霞等[8]研究尼古丁對大鼠牙槽骨及頜骨的鈣磷代謝影響，研究顯示尼古丁0.73 mg/kg腹腔注射3個月，可明顯減少大鼠牙槽骨和頜骨內(nèi)鈣磷的含量，而骨槽牙與頜骨鈣磷減少量無顯著性差異。另一方面，胡航等[9]對在孕期暴露于尼古丁的胎鼠進(jìn)行研究，觀察胎鼠股骨長度、初始骨化中心長度及破骨分化基因RANK表達(dá)，研究顯示較對照組兩者長度均縮短，而破骨分化基因RANK表達(dá)下降，并表現(xiàn)良好的劑量依賴性。

針對尼古丁對骨平衡影響展開了研究，Kalpana 等[10]認(rèn)為骨轉(zhuǎn)化失衡與尼古丁造成體內(nèi)外氧化應(yīng)激有關(guān)。類似的，Hapidin等[5]的研究提示尼古丁可增加氧化應(yīng)激、活化NF-NB通路，從而造成細(xì)胞凋亡及細(xì)胞應(yīng)激(NF-NB通路參與骨平衡，尤其在成骨細(xì)胞分化過程中發(fā)揮著重要作用)。此外，Ozokutan 等[11]對懷孕大鼠進(jìn)行尼古丁干預(yù)，研究幼鼠體內(nèi)超氧化物歧化酶及氧化氫酶活性、丙二醛水平，結(jié)果表明胎鼠時期通過母體接觸尼古丁幼鼠體內(nèi)可誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)。Hapidin等[5]推測尼古丁可通過與nAchR結(jié)合，影響成骨細(xì)胞調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄，通過降低堿性磷酸酶、I型膠原蛋白、骨鈣素，從而抑制成骨細(xì)胞活性。而Nakayama 等[12]則認(rèn)為尼古丁主要通過抑制在骨礦化中發(fā)揮重要作用的骨唾液酸蛋白(BSP)基因的表達(dá)，從而影響骨礦化過程。機(jī)制仍在進(jìn)一步的研究中。

2 骨折愈合

骨折是以骨結(jié)構(gòu)的連續(xù)性遭到破壞為特征。多種原因可造成骨折，如創(chuàng)傷性、壓縮性、病理性等。骨折愈合是有成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞及其他多種細(xì)胞和細(xì)胞因子參與的復(fù)雜過程。縮短骨折愈合過程有利于骨折患者盡快回歸社會生活。

研究發(fā)現(xiàn)煙草對長骨骨折(肱骨、脛骨、股骨的骨折)產(chǎn)生不利影響，調(diào)查顯示骨折不愈合患者吸煙比例達(dá)55.3%，而愈合組僅25%，尤其對開放性骨折愈合影響更為顯著[13-14]。Scolaro等[15]對發(fā)表文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)吸煙患者骨折不愈合機(jī)率是非吸煙患者的2.32倍、平均骨折愈合時間延長6周左右且術(shù)后感染程度更嚴(yán)重(盡管傷口感染機(jī)率無明顯區(qū)別)。吸煙影響骨折愈合已成為共識。而尼古丁作為煙草的主要組成部分，是否為煙草影響骨折愈合的主要原因？戴冠東等[16]認(rèn)為低劑量的尼古丁可促進(jìn)小鼠骨折愈合，而高劑量則為抑制作用。無獨有偶，Gullihorn等[17]認(rèn)為尼古丁對可直接促進(jìn)成骨細(xì)胞代謝活動，而含有等劑量尼古丁的香煙，卻對成骨細(xì)胞的代謝有抑制作用。

研究[18]表明血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)促進(jìn)新血管的生成，從而為骨折端及周圍軟組織提供足夠的營養(yǎng)支持，進(jìn)而加速骨折愈合過程。少量尼古丁可促進(jìn)VEGF生成，尤其集中在血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、骨膜間充質(zhì)細(xì)胞、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞及炎細(xì)胞的VEGF升高明顯，而大量尼古丁則會對VEGF生成產(chǎn)生抑制作用[19]。尼古丁可同時刺激血管收縮及微血管增生，血管收縮引起局部缺血，而微血管形成可改善血液供應(yīng)，但研究顯示微血管形成改善血液效應(yīng)不能彌補(bǔ)血管收縮的副作用，從而造成肢體血液循環(huán)減少29%[20]。同時，尼古丁可引起血小板凝聚，從而導(dǎo)致血管淤血[21]。骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)[22]可促進(jìn)骨髓基質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，促進(jìn)鈣鹽沉積，加速新骨形成，縮短骨折愈合過程。尼古丁抑制骨形成及BMP-2生成[17]，同時可破壞成骨細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、巨噬細(xì)胞[23]，同時尼古丁可對骨折大鼠骨痂厚度和成熟度產(chǎn)生不利影響[13]，從而造成骨折愈合延遲。

3 口腔種植體與人工關(guān)節(jié)

口腔種植技術(shù)始于20世紀(jì)60年代，種植體可替代失去的天然牙，有效恢復(fù)功能及美觀。已逐漸取代傳統(tǒng)補(bǔ)牙術(shù)，成為治療牙齒缺損、牙齒丟失的主要方法，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。人工關(guān)節(jié)置換出現(xiàn)已有百年歷史，尤其適用于中晚期的關(guān)節(jié)疾病，因其能有效解決關(guān)節(jié)病痛，改善關(guān)節(jié)功能，現(xiàn)已成最普遍的外科手術(shù)之一。針對吸煙及尼古丁對于口腔植入體及人工關(guān)節(jié)的影響展開了研究。

Bain等[24]認(rèn)為吸煙影響植入物的存活率，吸煙者種植體失敗率高達(dá)11.28%，而非吸煙者僅4.76%。另一方面，Garg[25]認(rèn)為尼古丁可減少巨噬細(xì)胞的擴(kuò)散，從而抑制了特異性及非特異免疫反應(yīng)，從而增加了種植體感染風(fēng)險。Shibli等[26]則認(rèn)為尼古丁可降低了成骨細(xì)胞的活性及膠原蛋白的形成，及誘導(dǎo)微血管病變從而導(dǎo)致組織缺血，同時可抑制血細(xì)胞增殖及種植體愈合區(qū)域的血管反應(yīng)。但Royhman 等[27]通過測試Ti-6Al-4 V種植體的在不同尼古丁濃度中的腐蝕度發(fā)現(xiàn)，尼古丁濃度為5 mg/mL時腐蝕度最低，而后隨著尼古丁濃度增加腐蝕度亦增加，其認(rèn)為此結(jié)果可能與尼古丁可抑制種植體腐蝕，但同時可減少氧化保護(hù)膜的形成有關(guān)。

Kapadia等[28]研究煙草對全髖人工關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的術(shù)后并發(fā)癥及手術(shù)成功率的影響，認(rèn)為煙草可降低術(shù)后的成功率(吸煙92%，非吸煙99%)，增加并發(fā)癥的發(fā)生率(吸煙3.6%，非吸煙0%)，同時可造成手術(shù)創(chuàng)口血流下降，對骨礦化產(chǎn)生不利影響，從而造成植入體的易松動及不穩(wěn)定。無獨有偶，Duchman等[29]回顧性研究認(rèn)為吸煙可增加人工關(guān)節(jié)置換(膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié))術(shù)后短期內(nèi)并發(fā)癥(術(shù)后30 d內(nèi))的發(fā)生率；較非吸煙患者，吸煙患者有較高的傷口并發(fā)癥風(fēng)險(1.8%)，尤其以深部傷口感染多見，既往有吸煙史患者的術(shù)后并發(fā)癥亦較高(6.9%)。Hawn等[30]認(rèn)為吸煙時間長于20年患者術(shù)后并發(fā)癥較高。目前尚無專門針對尼古丁對關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的影響的研究。

目前吸煙對骨骼系統(tǒng)的不利影響已眾人周知，戒煙以后不利影響是否消除成為大家關(guān)注的重點。Riebel等[31]發(fā)現(xiàn)尼古丁戒斷2周內(nèi)骨吸收持續(xù)存在。 Hapidin等[5]認(rèn)為戒煙兩個月不能扭轉(zhuǎn)吸煙帶來的不利影響，但考慮研究結(jié)果可能和給藥途徑、劑量、年齡、測量指標(biāo)等有關(guān)。在另研究[32]顯示戒煙可以降低男性5年后髖部骨折的風(fēng)險，而女性戒煙10年后效益才會展現(xiàn)出來[33]。戒煙有顯著效益毋庸置疑，但可能需要數(shù)十年的恢復(fù)才能消除其不良反應(yīng)。