污染和日照協同損傷皮膚：防護的機制與策略

空氣污染對一些皮膚病有影響，如特應性皮炎或蕁麻疹。該文綜述戶外空氣污染對皮膚的不良影響，同時闡明日照在其中所起的重要作用。

一、污染和污染物

一般信息和毒性潛能（詳見原文）。

二、污染物如何到達皮膚深層？

至撰寫本文時，文獻中尚沒有關于“真正的環境污染”條件下，人皮膚深層組織內多環芳烴（PAHs）的精確暴露量。污染物可能通過兩種途徑到達皮膚：經角質層滲透和/或經血液循環到達真皮和表皮深層（詳見原文）。

三、污染物與日光中紫外線的協同損傷

幾種PAHs可吸收長波紫外線（UVA）范圍內的光子，那些結構中包含5個或更多芳香環的PAH有時甚至可以吸收可見光范圍內的光子。一旦被光子激發，PAHs就能將多余的能量或電子轉移至分子氧和/或各種生物分子上。與氧的反應可產生不穩定的活性氧化產物，這些產物中的大多數會破壞細胞生物分子（脂類、DNA或蛋白質），進而誘導細胞毒性或致突變性。而光激發后的PAHs會導致單態氧1O2或超氧陰離子O2o-的形成。有文獻顯示，這些活性氧會影響許多細胞成分，包括脂質過氧化、蛋白質羰基化以及細胞核或線粒體DNA 內8-羥基-2′-脫氧鳥苷的形成和鏈斷裂。還有研究確定了單態氧是PAHs 光激發產生的主要活性氧簇（ROS）。最近，一項綜合研究分析了苯并（a）芘及其一些代謝產物（苯并（a）芘二醇或四醇）在紫外線照射下的光毒性，結果顯示，對HaCaT 細胞，所有化合物在0.1 ～ 1 μmol/L濃度時都具有光毒性，并且可以催化脂質過氧化反應。

對顆粒物（PM）或顆粒有機提取物（PME）PM2.5的光毒性與一些PAHs 在低濃度和真實紫外線照射條件下進行比較。使用包括衰減UVB（從300 nm 開始）及整個UVA 波段或者UVA1波段（起自350 nm）的日光紫外線進行照射。將人體角質形成細胞分別暴露在相同劑量的兩個紫外線波段中，即7.5 J/cm2，相當于在環境條件下暴露不足1 h。PME的最低光毒性濃度為 1.8 μg/ml，PM 為 25 μg/ml。值得注意的是，盡管PME 在UVB 和短波UVA 中的吸收較強，但兩種紫外線照射后的細胞存活率相似。因此，UVA1在光毒性過程中發揮著更重要的作用。

對紫外線誘導的PAHs基因毒性已進行了詳細的研究，因為這些化學物質可能與非黑色素瘤皮膚癌有關。在UVA照射的HaCaT 細胞中，低濃度PAHs（10-9～ 10-7mol/L，包括萘、菲、芘和苯并芘）可引起組蛋白H2AX磷酸化修飾，這一過程通常反映了對DNA 損傷的誘導。在最高濃度時還有可能檢測到明顯的DNA 斷裂。使用彗星實驗檢測DNA 鏈的斷裂或堿基的氧化損傷，評估各種芘衍生物的光基因毒性。所有檢測的化合物都能夠在亞細胞毒性濃度下損傷DNA，并在照射后8 h 內完成對DNA 的修復。有研究者對83例志愿者行橫向分析，發現當日光照射過多與吸煙過度同時發生時，產生皺紋的風險比非吸煙者或每天日光暴露少于2 h者高11.4倍。

總之，這些體內實驗數據強調了在UVA 照射下PAHs對皮膚具有光敏性。即使濃度很低（例如可能的日常暴露量），光反應性PAHs 很可能產生能夠損傷皮膚細胞的慢性局部光氧化應激反應，最終加速光老化的進程。

四、（光-）污染對皮膚影響的可能機制

對于污染所導致皮膚損傷的機制，大多數假說來源于體外實驗，所提到的應激主要有3 種：氧化應激、炎癥反應和代謝應激。

1.（光-）氧化應激：由于皮脂和角質層直接暴露在空氣中，污染物可氧化皮膚表面成分。例如，強氧化劑臭氧可以誘導角鯊烯的過氧化反應，產生丙二醛和4HNE（4-羥基-2-壬烯醛）等活性醛。皮膚表面抗氧化劑（維生素E、維生素C和谷胱甘肽）的缺乏會促進角質層的結構性損傷，削弱皮膚的屏障功能。一項研究將志愿者的手臂暴露在真實的臭氧水平下（約0.8 ppm），可以觀察到角質層內的維生素E顯著降低，同時伴有脂質過氧化物增加。UVA 照射下PM產生的光氧化應激也可能會增加皮膚表面的氧化性損傷。

真實情況下，會影響到表皮深層和真皮的氧化應激可能僅由PM 和/或PM 成分所導致，因為臭氧的反應性太強，不能通過角質層擴散。如前所述，納米范圍內的PAHs足以引發角質形成細胞光毒性。在體內，推測同樣的過程會在UVA 照射下維持慢性局部氧化應激。例如，已證實納米范圍的苯并（a）芘和茚并（1，2，3-cd）芘協同UVA1照射可使人角質形成細胞產生高水平的活性氧。此外，茚并（1，2，3-cd）芘+UVA1甚至可以通過觸發超氧化物的產生和膜的去極化來損傷線粒體。污染導致的線粒體損傷可能是其副作用的相關機制之一。實際上，最近一項臨床測試強調了城市污染暴露人群皮膚角質層內ATP濃度下降。污染環境下的志愿者，血細胞中線粒體DNA 水平也有所下降。此外，慢性氧化應激可能促進細胞老化和加速皮膚（光）老化，這與污染對皮膚影響的相關臨床數據一致。

2.炎癥反應：皮膚表面皮脂的氧化可能促進炎癥性皮膚病（如特應性皮炎和濕疹）的發展。體外實驗證實，將紫外線誘導的角鯊烯過氧化產物轉移至原代培養的角質形成細胞中時，可引起細胞整體的促炎反應。另外，由于UVA能夠激活一些PAHs產生單態氧，因此當空氣污染達到峰值時，該過程可能會參與皮膚炎癥性疾病的惡化。此外，角鯊烯過氧化物還可能介導了炎性痤瘡的發展。

目前，空氣污染與皮膚微生物組的相關文獻還非常少。一項關于苯并（a）芘降解的研究顯示，人體皮膚上的共生菌可以利用苯并（a）芘作為碳源，代謝過程所產生的多種降解產物，有一些具有高度的細胞毒性和基因毒性，但該過程的免疫學效應尚未得到研究。

3.代謝應激：Ⅰ期代謝途徑的目的是增加外源性物質的親水性，以促進其排泄。該過程受一種配體激活的轉錄因子AhR 調控，可以刺激多種細胞色素P450 解毒酶（如CYP1A1 和CYP1B1）的表達。PAHs 可以激活AhR，促進污染物誘導的突變和致癌，尤其是在肺部。在皮膚中，AhR在所有類型的細胞中都有表達，連接皮膚與環境。例如，UVB可以產生一種強的AhR 配體色氨酸光化產物6-甲酰吲哚［3，2-b］咔唑，因此，日照可通過調節Ⅰ期代謝途徑來調整皮膚的代謝活動。相反，AhR 也是皮膚屏障質量的一個重要因素。AhR可能還會促進與香煙煙霧有關的皮膚過早老化：在體外用香煙煙霧提取物處理的人成纖維細胞和角質形成細胞CYP1A1、CYP1B1和基質金屬蛋白酶1（MMP1）過表達。由于MMP1 可以介導結締組織損傷，因此污染物激活的AhR 可能有助于皺紋的產生。同樣，香煙煙霧提取物可以增強培養的人黑素細胞中UVB 誘導的轉錄因子MITF過表達，AhR沉默則可以消除此過程。因為轉錄因子MITF調控黑素原生成，所以PAHs可以通過激活AhR促進黑色素的產生。然而，目前還沒有證據表明在人皮膚內PAHs的濃度是否達到了體外條件下觸發AhR 有害影響所需的水平，所以仍需要在真實的暴露條件下進行體內研究來獲取更多的數據。

五、光-污染應激的防護策略

污染對皮膚的影響很可能是通過表面的相互作用以及由循環系統到達皮膚深層組織來共同實現的。因此，預防策略應結合這兩個層面進行。

1.表面防護，防曬霜和抗氧化劑的適當結合：角質層內存在由酶和非酶抗氧化劑組成的網絡系統。紫外線和污染物有協同作用，臭氧、香煙煙霧和UVA（+/-光反應性PAHs）在產生單態氧、超氧化物和角鯊烯過氧化物時，會直接與這些抗氧化劑發生氧化。例如，臭氧可以耗盡角質層內的維生素E、維生素C 和谷胱甘肽。因此，推薦日常使用防曬霜。UVA1會參與PAHs 的光反應，需要使用廣譜防曬霜來增強對UVA1的防護。

2.深層防護，解毒途徑的刺激：Ⅱ期代謝可確保AhR調控的Ⅰ期代謝所產生的反應性中間體被中和和解毒。大多數Ⅱ期代謝酶類受轉錄因子Nrf2 的調控，后者還可以調節編碼具有抗氧化活性或參與谷胱甘肽生物合成的酶類的基因表達。鑒于皮膚深層組織中存在的PAHs 在有或無日光照射下（產生毒性代謝物和ROS）均可以誘導細胞應激的機制，激活Nrf2通路或許可以提供適當的防護。將UVA照射下的苯并（a）芘光毒性用于培養的小鼠成纖維細胞來篩選各種抗氧化化合物，發現蘆丁、楊梅素、迷迭香酸和咖啡酸是最有效的，但其調節Nrf2的能力尚未得到研究。在mmol/L濃度下，白藜蘆醇可以減少由香煙煙霧引起的培養的角質形成細胞醛蛋白加合物形成，并且還可以阻止負責組織吸收膽固醇的SR-B1（清道夫受體B1）的丟失。盡管研究已經證實，白藜蘆醇可以通過增加角質形成細胞內谷胱甘肽的濃度來防護表皮免受異丙苯過氧化氫促氧化劑的急性毒性損傷，但是其并未提及Nrf2的誘導。

使用具有光穩定性的廣譜防曬霜能夠減少環境空氣污染物對整個皮膚的光激活作用。將濾光劑與抗粘連劑相結合可減少顆粒物與皮膚的相互作用。加入如類胡蘿卜素和維生素E（或衍生物）等抗氧化劑作為單態氧猝滅劑來抑制過氧化過程；使用維生素C 和一些多酚類物質保護屏障功能蛋白。根據其透皮能力，這些抗氧化劑還可以通過靶向各種ROS，降低緊鄰角質層的活性淺層表皮的氧化應激。表皮深層和真皮淺層的防護主要依賴于Nrf2 通路的激活，可以：①通過增加谷胱甘肽過氧化物酶或SOD 的活性和細胞間谷胱甘肽的濃度，中和ROS；②通過刺激谷胱甘肽轉移酶和醌類氧化還原酶的活性，激活毒性PAH代謝產物和過氧化衍生性活性醛的解毒作用；③通過激活HO1 和調節NF-κB，促進抗炎反應。體外已鑒定出幾種來自植物提取物的天然Nrf2 激活劑，然而其臨床功效取決于它們的皮膚生物利用度。

六、結論和前景

目前已明確，污染物暴露可以加重特應性反應，這可能是皮膚屏障和免疫平衡被破壞的結果。此外，有報告指出，城市生活或吸煙與皮膚老化加速有關，如過早出現色素沉著異常或皺紋。雖然目前從臨床看是令人信服的，但相關的生物學機制仍是推測階段，皮膚暴露于空氣污染中的明確特征仍有待確定。此外，考慮到大多數污染物都能夠誘導氧化應激，來源于生物靶標的氧化副產物的反應活性和毒性（如角鯊烯過氧化物）也可能在損傷皮膚生理機能中發揮重要作用。如果PAHs 經皮膚污染與PAHs 血漿污染相當，那么可假設nmol/L 范圍的濃度還不足以單獨引起顯著的皮膚反應。但是，UVA 照射可能充當PAH 的光催化劑，誘導局部發生強烈的氧化應激反應。已證實的PAHs 光毒性和光致癌性也支持這一假設。雖然污染物與UVA1的協同作用會導致“光-污染應激”，但該結論還需要體內驗證，同時闡明污染物誘導的皮膚損傷背后的生理過程。

隨著認識的加深，環境空氣污染對皮膚健康的危害也在逐漸增加。對于暴露在高污染環境中或者吸煙的人來說，PM和PAHs無疑會加劇其光老化。因此，更需要使用適當且合理的光防護措施來保護皮膚。