全羧化酶合成酶缺乏癥誤診為濕疹一例

溫曉靈 梁珍花 徐志誠 王敏 劉桂良

廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院兒科，南寧530012

患兒男，9月齡，因咳嗽12 d，嘔吐1 d，呼吸困難4 h急診收入我院兒童重癥監(jiān)護病房。患兒入院前12天無明顯誘因出現(xiàn)陣發(fā)性輕咳，入院前1天出現(xiàn)頻繁嘔吐，嘔吐物偶有咖啡樣胃內(nèi)容物，伴納差，在外院對癥處理未見明顯好轉(zhuǎn)。入院前4 h患兒精神反應(yīng)差，出現(xiàn)呼吸困難。既往史：患兒生后不久發(fā)現(xiàn)皮膚易干燥瘙癢伴脫屑，曾就診多家醫(yī)院皮膚科，考慮“濕疹”，給予治療，但療效差；有母乳過敏史。患兒母親懷孕2次，患兒為第1胎，35+1周剖宮產(chǎn)出生，出生體重2.15 kg，無窒息搶救史。生后予配方奶喂養(yǎng)，按時添加輔食。3個月會抬頭，6個月坐不穩(wěn)，9個月會翻身，但仍坐不穩(wěn)。父母體健，非近親結(jié)婚，否認家族遺傳病史。體檢：體溫36.8℃，心率109次，呼吸48次，血壓113/64 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），體重8 kg。神清，精神反應(yīng)差，重度脫水貌，面色口唇稍蒼白。皮膚科檢查：全身皮膚干燥，頭頂部散在斑塊狀皮疹伴有脫屑，眼周及口周皮膚皸裂，軀干及四肢散在丘疹伴有脫屑。呼吸急促，輕度吸氣性三凹征，肺部呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心腹檢查未見異常。毛細血管充盈時間4 s。雙下肢皮膚見色素異常斑片。神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常。兒童危重癥評分74分，病情屬于危重。入院檢查：肝腎功能、凝血功能、免疫功能、腦脊液檢查未見異常。X線胸片提示右下肺紋理增粗，腹部B超提示腸管積氣較多，心電圖正常，降鈣素原4.74μg/L（參考值0～0.05μg/L，下同），血常規(guī)提示白細胞10.91×109/L，中性粒細胞比例0.713，淋巴細胞比例0.231，血紅蛋白104 g/L，血小板計數(shù)240×109/L，C反應(yīng)蛋白＜5.00 mg/L。尿常規(guī)提示pH 5.0，酮體+++，余陰性。血漿氨64μmol/L（9～47μmol/L），血漿乳酸（LAC）5.13 mmol/L（0.63～2.44 mmol/L），血糖極低未測出，血鈉121 mmol/L（136～146 mmol/L），血鉀2.3 mmol/L（3.5～5.5 mmol/L）。血氣分析：pH 6.991，二氧化碳分壓（PaCO2）14.6 mmHg（35～45 mmHg），氧分壓（PaO2）175 mmHg（80～100 mmHg），實際剩余堿（BE）-25.6 mmol/L（-3～3 mmol/L），實際HCO3-3.5 mmol/L（21～28 mmol/L）。

診治經(jīng)過：入院診斷為①休克；②消化道出血；③急性支氣管炎；④代謝性酸中毒；⑤重度脫水；⑥低血糖癥；⑦電解質(zhì)紊亂；⑧濕疹。給予雙鼻導(dǎo)管吸氧，通過頭孢哌酮舒巴坦鈉抗感染，靜脈滴注碳酸氫鈉糾酸，并給予禁食、補液，維持電解質(zhì)平衡等治療。24 h內(nèi)5%碳酸氫鈉劑量已達30 ml/kg，多次復(fù)查血氣：pH波動在7.04～7.34，PaCO2波動在10.2～15.6 mmHg，BE波動在-15.3～-25.5 mmol/L，HCO3-波動在2.8～8.4 mmol/L，酸中毒難以糾正，病情無改善。考慮患兒出生不久出現(xiàn)難治性皮疹，按濕疹治療無效且病情加重，實驗室檢查存在血糖、尿酮、血氨、血乳酸多種代謝異常，高度懷疑生物素代謝障礙可能。即給予大劑量B族維生素治療，同時留血尿標本至南方醫(yī)科大學(xué)-廣州華銀檢驗中心行血串聯(lián)質(zhì)譜、尿氣相色譜質(zhì)譜檢查，并去上海藥明康德醫(yī)學(xué)檢驗所有限公司進行單基因病遺傳致病位點驗證。大劑量B族維生素治療2 d后酸中毒明顯改善，血氣分析：pH 7.41，PaCO235.4 mmHg，PaO2170 mmHg，BE-1.7 mmol/L，HCO3-22.7 mmol/L。1周后血串聯(lián)質(zhì)譜回報：考慮3-甲基巴豆酰CoA羧化酶缺乏癥、3-甲基戊烯二酸尿癥、全羧化酶合成酶缺乏癥、生物素酶缺乏癥等疾病。尿氣相色譜質(zhì)譜回報：考慮丙酸血癥或多種羧化酶缺乏癥。初步診斷：多種羧化酶缺乏癥。給予口服生物素（美國SWANSON公司生產(chǎn)，批號B228499）20 mg/d治療，3 d后復(fù)查尿常規(guī)示尿酮正常，皮疹明顯好轉(zhuǎn)，住院11 d帶藥出院。出院10 d后門診隨診，復(fù)查尿酮體陰性，血氣分析：pH 7.34，PaCO230.9 mmHg，PaO297.7 mmHg，BE-5.9 mmol/L，HCO3-18.4 mmol/L，生物素加量至30 mg/d。1個月后基因分析回報（Sanger測序法，檢測儀器ABI-3500Dx）：檢測到全羧化酶合成酶（HLCS）基因雜合突變，修正診斷：全羧化酶合成酶缺乏癥（holocarboxylase synthetase deficiency，HCSD）。經(jīng)生物素治療1個月后患兒可坐穩(wěn)。門診隨診半年，血氣分析正常，尿酮體陰性，頭部、面部及腹部的皮膚癥狀好轉(zhuǎn)，無皮膚脫屑現(xiàn)象。患兒運動能力及智力與正常同齡兒相當(dāng)。

討論HCSD是多種羧化酶缺乏癥的一種，由于HLCS缺陷導(dǎo)致生物素利用障礙，體內(nèi)生物素相對不足，機體依賴生物素的4種羧化酶（包括丙酮酸羧化酶、丙酰輔酶A羧化酶、3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶及乙酰輔酶A羧化酶）活性下降，從而引發(fā)一系列代謝紊亂和復(fù)雜多樣的臨床表現(xiàn)，丙酮酸羧化酶活性降低可造成三羧酸循環(huán)和糖異生作用障礙，進而形成乳酸性酸中毒及血糖異常［1］。目前我國對該病的發(fā)病率尚無報道，但HCSD為中國南方多種羧化酶缺乏癥患者常見的類型［1-2］。HCSD發(fā)病一般較早，患兒多在新生兒、嬰兒期發(fā)病［3］。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可有神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)等多個系統(tǒng)的非特異性損害，其中以神經(jīng)系統(tǒng)及皮膚損害較為常見，容易誤診漏診。本病可通過串聯(lián)質(zhì)譜及氣相色譜質(zhì)譜做初步篩查：串聯(lián)質(zhì)譜顯示3-羥基異戊酰肉堿增高，尿液氣相色譜質(zhì)譜中3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羥基異戊酸、3-羥基丙酸、甲基枸櫞酸、甲基巴豆酰甘氨酸增高，是考慮多種羧化酶缺乏癥的主要指標，最終需要靠基因檢測明確是否為HCSD。目前已發(fā)現(xiàn)20多種HLCS基因突變，多數(shù)為錯義突變，也有缺失和插入突變。

本例直到出現(xiàn)危重癥住院后才得以明確診斷，皮疹誤診為濕疹的原因分析如下。第一，臨床皮疹無特異性：患兒生后不久發(fā)現(xiàn)皮膚干燥脫屑，表現(xiàn)為濕疹樣皮疹，不易與濕疹區(qū)別開來。第二，患兒有母乳過敏史，屬過敏體質(zhì)，頭部濕疹樣的皮疹易考慮為濕疹。第三，病程早期無明顯酸中毒癥狀，其他伴隨癥狀少，思維易局限于常見病、多發(fā)病。本例患兒發(fā)病時以呼吸道感染癥狀住院，入院時全身皮疹干燥脫屑明顯，入院診斷常考慮為呼吸系統(tǒng)疾病以及濕疹。患兒因呼吸道感染誘發(fā)住院，全身皮疹干燥脫屑明顯，也被誤認為濕疹。診斷的突破點在于患兒并發(fā)難以糾正的代謝性酸中毒、高乳酸、高血氨、低血糖等代謝紊亂，按常規(guī)治療無效，此時應(yīng)考慮遺傳代謝性疾病的可能。所以在嬰幼兒疾患的診斷思路中，需要注意遺傳性疾患的可能，當(dāng)一些常規(guī)的治療無效時更要警惕。

HCSD患兒治療的關(guān)鍵在于補充生物素（屬B族維生素），推薦起始劑量為10～40 mg/d，但國外有文獻報道個別HCSD患兒在100 mg/d的劑量時，代謝紊亂才得以糾正［4］。HCSD的治療劑量因人而異，對于生物素治療效果欠佳的患兒，大劑量生物素治療是否有明確療效尚待確定。該病例治療時，由于生物素購買困難，開始給予大劑量B族維生素口服，2 d后酸中毒明顯緩解。當(dāng)遇到類似病例，沒有生物素治療，可暫時給予B族維生素替代，但靜脈輸注大劑量碳酸氫鈉等對癥治療并不能緩解患兒嚴重的酸中毒。

本病患兒早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)預(yù)后好，而伴有嚴重神經(jīng)系統(tǒng)損害且未及時治療者，預(yù)后較差，可能遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。

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