JAK抑制劑治療斑禿的研究進展

余麗娟 呂中法

浙江大學醫學院附屬第二醫院皮膚科，杭州 310009

斑禿是臨床上常見的脫發類型之一，表現為突然發生的非瘢痕性局限性脫發，嚴重者可進展為全禿或普禿。斑禿可發生于任何年齡，青壯年多見，男女發病率相當，在全球范圍內其終生發病率約2%［1］。斑禿起病急、病程長、影響美觀，常給患者心理、工作和社會活動帶來嚴重影響。其病因尚不完全清楚，與感染、心理應激、內分泌失調及自身免疫等相關，可能屬于多基因疾病范疇。目前，斑禿的治療措施主要有口服、外用、肌內或局部皮損內注射糖皮質激素和外用米諾地爾酊及光化學療法等，但仍有患者經過上述治療后療效不明顯。近年來，國外開展了很多有關JAK 抑制劑治療斑禿的臨床試驗。現對JAK抑制劑治療斑禿的研究現狀綜述如下。

一、斑禿發病機制

1.遺傳因素：同卵雙胞胎或兄弟姐妹之間可共同出現斑禿［2］，提示該病的發病與遺傳因素有關。Petukhova 等［3］首次對1 054個斑禿病例組和3 278個對照組樣本進行全基因組關聯分析（GWAS），并確定139個與斑禿具有顯著相關性的單核苷酸多態性位點。目前認為斑禿的發生與人類白細胞抗原Ⅱ類等位基因相關［4］。Betz 等［5］結合兩項GWAS中的數據進行有關斑禿的Meta 分析，發現主要組織相容性復合體（MHC）與斑禿的相關性最高，人類白細胞抗原DR抗原是關鍵的致病因素。

2.毛囊免疫赦免區的破壞：免疫赦免區是指機體接受同種或異種移植后不發生或僅發生輕微排斥反應的部位，包括眼前房、毛囊、睪丸、胎盤等。Billingham 和 Silvers［6］通過對皮膚移植的觀察，發現生長期毛囊可以逃脫免疫清除機制。Westgate等［7］提出毛囊免疫赦免的概念，維持毛囊免疫赦免的機制主要包括：①毛囊上皮細胞低表達或不表達MHC-Ⅰ類分子，使該部位自身抗原被隔絕而免受自身反應性CD8+T淋巴細胞攻擊；②免疫抑制劑的分泌，如轉化生長因子β1、α黑素細胞刺激素等。此外，降鈣素基因相關肽也是維持毛囊免疫赦免機制的重要調節因子［8］。當上述維持毛囊免疫赦免的機制被破壞后，生長期毛囊受到CD8+T 淋巴細胞的攻擊，導致斑禿或普禿的發生。

3.其他：Arita 等［9］提出過敏原誘導的過敏反應可能也參與普禿的發病機制，但具體機制未明。另外，最近研究發現斑禿患者血清中25-羥維生素D水平降低，提示它可能也參與斑禿的發病過程，具體機制有待進一步研究［10］。

二、JAK抑制劑與斑禿

JAK是一類非受體酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3 以及TYK2，除JAK3 主要表達在造血系統外，其他廣泛存在于各種組織和細胞中。JAK的底物為信號傳導和轉錄激活因子（STAT），目前STAT 家族有7 個成員，包括白細胞介素（IL）、干擾素（IFN）在內的細胞因子利用JAK-STAT通路將信號從細胞膜傳遞到細胞核內，從而參與自身免疫性和炎癥性疾病的發病過程，如類風濕關節炎、銀屑病等。JAK抑制劑的作用機制與斑禿發病機制之間的關聯提示其可用于斑禿的治療。

1.作用機制：CD8+NKG2D+T 細胞產生的 IFN-γ 在斑禿的發生過程中起關鍵作用。IFN-γ 結合毛囊上皮細胞上的相應受體，誘導JAK1、JAK2 介導的STAT1 磷酸化，引起IL-15表達增加；而IL-15亦能活化CD8+T細胞上的受體，誘導JAK1、JAK3介導的STAT5磷酸化，促進IFN-γ表達，形成正反饋循環［11］。IFN-γ等促炎因子的累積刺激MHC-Ⅰ類分子異位表達，毛囊上皮細胞的自身抗原被T 細胞識別并受到攻擊，從而導致毛發脫落。

JAK家族酪氨酸蛋白激酶是IFN-γ受體的下游效應器，所以JAK抑制劑可以清除IFN信號，從而起到阻止斑禿進展的作用。另外，Harel等［12］研究表明，JAK-STAT信號通路抑制劑還可能通過刺激毛囊干細胞活化和增殖來促進毛發生長。

2.臨床療效：JAK抑制劑有托法替尼、魯索替尼和巴瑞克替尼等。托法替尼主要抑制JAK3，對JAK1和JAK2也有一定的抑制作用。2012年，托法替尼獲得美國食品和藥物監督管理局（FDA）批準應用于治療甲氨蝶呤不耐受或反應不佳的中重度類風濕性關節炎（RA）。魯索替尼主要抑制JAK1 和JAK2，是第一個獲得FDA 批準的專門治療骨髓纖維化的藥物。巴瑞克替尼可用于治療中重度RA。但是，目前JAK抑制劑目前還未獲得FDA批準用于治療斑禿。

近年來，托法替尼和巴瑞克替尼治療斑禿的臨床報道中只有口服制劑，而魯索替尼包括口服和外用兩種劑型。Craiglow 和 King［13］首次報道 1 例普禿和銀屑病患者口服托法替尼后毛發開始生長，經過8 個月治療后毛發幾乎完全長出。Xing 等［14］報道 3 例中重度斑禿患者，在口服魯索替尼治療3～5 個月后毛發也幾乎完全長出。隨后又有很多相關的臨床試驗和病例報道發表。檢索PubMed 數據庫發現2014年7月至2018年2月期間有關JAK 抑制劑治療斑禿、全禿和普禿的文獻共計20篇［11，13-31］，222例患者使用JAK抑制劑，其中203例口服托法替尼，16例口服魯索替尼，1例口服巴瑞克替尼，2例外用魯索替尼。采用口服治療的患者中，約半數中重度斑禿患者在治療后毛發幾乎完全長出，療效較明顯。部分患者在停藥后復發［19，21，24-25］，提示患者在毛發重新長出后還需維持治療一定時間。Craiglow 等［15］外用魯索替尼霜劑治療普禿，發現12周后患者右側眉毛恢復正常，左側眉毛明顯再生。但Deeb和Beach［16］對1例具有4年斑禿病史的患者也采用外用魯索替尼治療3.5個月后，脫發情況未見改善。這種結果的偏差可能是由患者自身因素或與治療方案相關的外在因素造成。指甲改變是斑禿的常見特征，可表現為甲凹陷、砂紙甲、脆甲癥等，其中以甲凹陷最為常見，平均發病率約為30%，可導致較嚴重的外形損傷和功能喪失。研究表明，托法替尼不僅可以促進普禿患者毛發生長，還能有效治療指甲改變［32］。

3.不良反應：多數患者在治療過程中未發生明顯不良反應。Craiglow 等［15］報道的患者在治療的第 4、8 和12 周白細胞計數略下降。Mrowietz 等［17］報道的年輕女性患者在治療第6周出現帶狀皰疹。其他報道中較常見的不良反應為感染，尤其是上呼吸道感染［18-21］。

目前JAK抑制劑治療RA已較成熟，故可從JAK抑制劑治療RA 的角度來預測其應用于斑禿治療時可能發生的不良反應。托法替尼治療RA常見的不良反應有感染、總膽固醇升高、中性粒細胞數量減少、轉氨酶和血肌酐升高及貧血等［33］。2017年8月，巴瑞克替尼的產品特性概要修訂的內容中加入一項新的內容，即有報道稱使用巴瑞克替尼治療的RA 患者出現深靜脈血栓形成和肺栓塞。Scott 等［34］利用公開數據研究發現，使用該藥物治療RA確實會有發生血栓栓塞的風險，但是發生率較低，具體有待進一步大規模的長期觀察性研究證實。此外，托法替尼阻止IL-2和IL-15信號后會減少自然殺傷細胞的分化和活化，可能會導致惡性腫瘤發生。Curtis等［35］發現，5 671例接受托法替尼治療的RA患者中，107人發生惡性腫瘤，其中最常見的腫瘤是肺癌，其次是乳腺癌、淋巴瘤和胃癌。

三、結語

針對常規治療方法無效的斑禿患者可以考慮使用JAK抑制劑。近3年來，采用口服JAK抑制劑治療的患者中，約半數中重度斑禿患者在治療后毛發幾乎完全長出，療效較為明顯。雖然目前研究表明JAK 抑制劑治療較嚴重的斑禿、全禿和普禿是一種較為安全有效的方法［19-20］，但是從JAK抑制劑治療RA過程中發生的不良反應來看，在臨床試驗期間還應密切關注患者的肝功能、血肌酐、全血計數、血脂及電解質等情況。此外，由于部分患者在停藥后可能會復發，所以治療持續時間、維持劑量等也有待進一步探討。

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