核因子κB信號通路在銀屑病中的研究進展

潘家旭 周婧

哈爾濱醫科大學附屬第二醫院皮膚性病科 150000

銀屑病是遺傳基礎上免疫介導的炎癥性皮膚病之一，影響到全世界0.51%～11.43%的人口，皮損以紅斑、鱗屑和炎癥浸潤為特征［1］。本病的發病機制尚不明確，免疫學機制可能是皮膚受到外界刺激后釋放的表皮抗原激活位于真皮的樹突細胞，促進以腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）和IL-23 為主的炎癥介質產生和釋放，繼而激活自身免疫反應和炎癥反應，刺激角質形成細胞增殖、抑制分化，促進一系列促炎基因上調，趨化吸引T 淋巴細胞、中性粒細胞、IL-1 家族和細胞因子，其中以IL-36 最為突出。在銀屑病皮損中，IL-36基因表達與Th17細胞呈正相關，IL-36通過激活角質形成細胞和介導樹突細胞與T 細胞相互作用，促進銀屑病的發生發展［2］。許多免疫效應細胞與表皮角質形成細胞的異常增殖和分化之間存在潛在的相互作用［3］。近期有研究表明，miRNA在銀屑病中的表達譜異常，約有250 個miRNA 在銀屑病皮損中有差異表達，尤其miRNA-31 在銀屑病皮損中高表達，通過攻擊絲氨酸/蘇氨酸激酶40 調節角質形成細胞中細胞因子和趨化因子的產生，促進炎癥反應［4］。同時絲氨酸/蘇氨酸激酶40也是核因子κB（NF-κB）信號的負調制器。因此，miRNA-31的高表達可以通過正反饋激活NF-κB，增強NF-κB信號的表達［5］。

一、NF-κB的結構與功能

NF-κB 是一種二聚體蛋白，可由REL-A（P65）、REL-B、c-REL、P50（P105 的處理產物，兩者都被稱為 NF-κB1）和P52（P100 的處理產物，兩者都被稱為NF-κB2）等多種REL家族DNA 結合蛋白組合而成。所有NF-κB 蛋白都有一個REL同源結構域，該區域含有二聚體區、DNA結合區和核定位信號區，分別具有與同源或異源亞基形成二聚體、與DNA上的κB序列結合、與IκB家族成員相互結合等功能［6］。

κB 激酶抑制劑（IKK）磷酸化可致NF-κB 激活，IKK 包括3 種蛋白復合物IKKα、IKKβ 和調控亞基IKKγ（Nemo）。NF-κB 異常激活是炎癥性疾病等多種疾病的共同特征之一，參與多種疾病的炎癥與免疫反應，調控細胞凋亡。NF-κB的激活有經典途徑和旁路途徑。在經典途徑中，P65和P50的異二聚體是NF-κB 常見的組合，細胞質中P50、P65 與NF-κB的抑制劑（IκBα）結合形成三聚體，使P50/P65不能核易位；當細胞受到細胞外信號刺激時，IKKβ 使IκBα 磷酸化，磷酸化的IκBα 再被泛素化后在26S 蛋白水解酶復合體作用下降解，導致活性二聚體P50、P65 或c-REL 的組合轉移到核內，與基因上的κB 位點發生特異性結合，在核內轉錄［6］。旁路途徑通常在母細胞內被激活，由CD40配體、B細胞活化因子和淋巴毒素β 誘導，在NF-κB 誘導激酶作用下引起IKKα磷酸化活化，從而進一步活化P100，導致P100發生磷酸化依賴性剪切，生成有活性的P52-REL-B 復合物并進入細胞核與靶基因結合，調節基因的表達［7］。

二、銀屑病中NF-κB的作用

NF-κB作為炎癥、細胞增殖、分化和凋亡的關鍵調節因子，也被認為是銀屑病發病過程中的重要調節因子，已經證明銀屑病皮損中磷酸化NF-κB 的表達明顯增加［5］。NF-κB可以抑制抑癌基因p53 誘導的多種癌細胞株凋亡基因bax的轉錄，刺激增殖且延緩細胞程序性死亡；反之，抑制NF-κB可以刺激細胞凋亡。異常激活的NF-κB改變了凋亡信號的平衡，導致抗凋亡機制相關的表皮過度增生，如bcl-2、bcl-xl 和細胞周期蛋白以及凋亡抑制基因存活蛋白基因均可被激活，延長細胞壽命和存活時間［8］。另有實驗證明，在人角質形成細胞中，干擾素γ/TNF-α 激活aKT，觸發NF-κB級聯反應，同時誘導bcl-xl分子磷酸化、失活和解離，從而發揮抗凋亡作用。Yan 等［9］發現，NF-κB 誘導的 miRNA-31 及其靶點蛋白磷酸酶6 也是銀屑病表皮過度增生的關鍵因素。A20是由TNF-α誘導蛋白3編碼的細胞質鋅指蛋白，該蛋白通過泛素化誘導IKKγ 破壞，調節經典NF-κB 通路，在銀屑病皮損和角質形成細胞中的表達增強［10］。TNF-α活化NF-κB 信號通路，NF-κB 再通過反饋機制誘導 A20 表達，A20在銀屑病炎癥中與其他負責調節角質形成細胞增殖的蛋白相互作用，使角質形成細胞從凋亡轉變為增殖。

在銀屑病炎癥過程中，NF-κB通路調節促炎因子TNF-α和IL-6 等的表達加重炎癥過程。IL-6 誘導IL-17 產生炎癥反應，促進角質形成細胞過度增生，增加T細胞在表皮內的聚集。IL-17和TNF-α促進角質形成細胞表達CCL20，進一步吸引樹突細胞和Th17 細胞，從而促進趨化炎癥環的形成，加重銀屑病炎癥反應。IL-6 不僅加重銀屑病皮損的炎癥反應，還可以參與信號轉導和轉錄激活因子3（STAT3）的激活［11］。STAT3參與多種炎癥性皮膚病，它的激活與IL-23通路相關［11］。在人類和轉基因小鼠的銀屑病皮損中，STAT3 磷酸化增強，調控參與增殖的基因表達，此外，誘導基因子集也需要STAT3和NF-κB通路之間的協同作用。以上表明，NF-κB 在觸發以銀屑病為特征的炎癥級聯中起關鍵作用。一項病例對照研究發現［12］，銀屑病、銀屑病性關節炎中，CARD14基因錯義突變引起炎癥細胞招募，延續表皮炎癥與再生的惡性循環。CARD14基因是一個位于角質形成細胞內的基因，可對NF-κB產生調節作用。

三、抑制NF-κB活性對銀屑病的影響

糖皮質激素可以通過誘導IκBα編碼基因的轉錄激活，調節NF-κB的活性，另外糖皮質激素受體的DNA結合區與REL-A 亞基有部分同源性，能夠競爭性抑制REL-A 與其他同源亞基的結合。有研究報道［13］，卡泊三醇通過誘導角質形成細胞凋亡和抑制NF-κB 的激活改善銀屑病，A20 在銀屑病組織和角質形成細胞中的表達增強，而卡泊三醇處理后A20 表達降低，此外，卡泊三醇增強A20 與環指蛋白114的結合以及人包皮角質形成細胞中NF-κB-1 與A20 的結合。Zhang等［14］證明，阿維A可抑制TNF-α和干擾素γ誘導的 STAT1 和 NF-κB 的 P65 易位。也有研究發現，阿維 A 治療后，進行期和穩定期患者血清內 MAPK、NF-κB、TNF-α、IL-6和IL-8含量顯著降低［15］。

最近關于NF-κB抑制劑的研究較多。Irrera等［16］發現，在咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病模型中IκB 激酶β 抑制劑（BAY11-7082）可降低磷酸化的NF-κB（pNF-κB）和TNF-α，防止銀屑病樣斑塊中促炎型TNF-α/NF-κB 的正反饋激活，并觀察到bcl-2表達升高，炎癥過程改善。IL-17F是銀屑病驅動效應中的一種新型關鍵調節因子，Bertelsen等［17］認為，IκBζ 通過調節IL-17a、IL-17F，在銀屑病發展過程中起關鍵的調節作用，推測IκBζ拮抗劑可能為治療銀屑病以及其他炎癥和免疫介導的疾病提供一種更有針對性的方法。Kulkarni 等［18］發現，阿托伐他汀通過抑制細胞因子釋放和NF-κB 活化，在一定程度上改善了醋酸酯所致的小鼠皮膚炎癥反應，可能對銀屑病樣皮炎有一定的作用。STAT3 抑制劑PIAS3表達增強，可明顯抑制NF-κB 的轉錄活性，影響細胞凋亡和細胞周期進程。Liu 等［6］證實，PIAS3 可通過與NF-κB 的 P65 結合，或介導 P65 泛素化，抑制 NF-κB 的轉錄活性。Jang等［19］發現，PIAS3表達增強可抑制 TNF-α、IL-1β以及腫瘤壞死因子家族受體和TNF受體相關因子信號轉導子誘導的NF-κB依賴性轉錄。此外，cAMP反應元件結合蛋白作為NF-κB的輔助激活因子，與P65亞基結合可使NF-κB的轉錄活性增強，PIAS3通過與P65亞基相互作用，干擾P65與cAMP 反應元件結合蛋白結合，達到對NF-κB 通路的負調控。目前沒有實驗探討PIAS3 與銀屑病之間的關系，可以作為一個新的研究方向。

四、展望

NF-κB是引起包括銀屑病在內的各種皮膚病炎癥反應的主要效應因子之一，NF-κB 信號通路激活后可產生炎癥細胞因子和趨化因子，啟動炎癥反應，通過抑制NF-κB信號通路和炎癥反應，銀屑病可以得到有效的緩解。NF-κB 是一個有價值的藥物靶點，然而NF-κB 抑制劑的不良反應較多，因此特異有效且不良反應少的NF-κB抑制劑有待發現。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突