中醫藥干預產后抑郁的機制研究進展

陳鵬典 楊卓欣 寧 艷▲ 劉 芳 劉昱磊 廖 堅 于曉英 陳翠美

1.南方醫科大學附屬深圳婦幼保健院中醫科，廣東深圳 518028；2.廣州中醫藥大學附屬深圳市中醫院針灸科，廣東深圳 518033

產后抑郁（PPD）是指產褥期產婦在產后由于雌激素生理性懸崖式下降，外加內外環境的刺激引起的以神經心理體征為表現的精神癥狀，表現為緊張、易激惹、恐懼、沮喪，甚至出現傷嬰和自殺想法和行為，嚴重影響產褥期婦女的身心健康和生活質量［1］。傳統西醫治療多用抗抑郁藥物，但存在影響哺乳、副作用大、價格昂貴等問題。臨床上，傳統中醫藥治療PPD 具有獨特的效果。隨著近些年越來越多基礎實驗的深入開展，中醫藥干預PPD 的機制研究也取得了可喜的進展。本文就近年來國內外PPD 病理機制和中醫藥干預后效應的研究進行綜述。

1 調節神經內分泌功能

近年來，越來越多的研究顯示［2］，下丘腦-垂體-性腺軸（HPG 軸）和下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA 軸）功能紊亂參與PPD 的發病機制。由于產婦分娩后出現HPG 軸的雌激素生理性懸崖式下降，外加內外環境的刺激，最終引起PPD［3］。當機體受到刺激時，HPA 軸功能處于亢進狀態，引起下丘腦促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）水平升高，最終引起促腎上腺皮質激素（ACTH）、皮質酮或皮質醇水平增多。同時，CRH 水平的提升也可對HPG 軸的促性腺激素釋放激素（GnRH）分泌產生抑制作用，導致卵泡刺激素（FSH）和雌激素分泌受阻，進一步加劇惡性循環［4］。此外，動物研究結果顯示［5］，雌激素和位于前額皮層、海馬、下丘腦等參與人體情感調節的關鍵神經核團內雌激素受體（ER）結合障礙可阻礙相關生物學效應的發揮，而PPD 的產生及加重和ER 特別是ERβ 與雌激素結合異常而引起調節作用的紊亂更為密切。

趙瑞珍課題組［4,6-7］研究顯示，參芪解郁方（黨參、黃芪、郁金、酸棗仁、陳皮等）可一定程度提高PPD 大鼠外周血GnRH、FSH 和雌二醇（E2）水平，降低外周血CRH、ACTH、皮質酮、促黃體生成素（LH）和相對升高的孕酮（P）水平，上調腦組織內不同區域如前額皮質、海馬、下丘腦的ER 蛋白特別是ERβ 蛋白的表達，并提高蔗糖水消耗、敞箱測試（OFT）水平與垂直得分，縮短強迫游泳測試（FST）不動時間，改善腦組織病理損傷，從而通過調節神經內分泌系統相關激素水平來發揮干預效應。崔艷超等［8-9］研究發現，歸脾湯（黃芪、黨參、白術、茯苓、酸棗仁等）可降低PPD 大鼠外周血CRH、ACTH 和皮質醇水平，升高體重、糖水消耗量、曠場垂直得分、曠場水平得分、掙扎時間和游泳時間，并顯著縮短不動時間。

2 改善神經遞質水平

海馬和皮層作為參與調節機體情感變化的重要解剖結構，所含神經遞質和代謝產物及其受體的變化為引起抑郁的重要物質基礎。在諸多神經遞質中，五羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）參與調節情感、睡眠、記憶、食欲、性功能等活動［10］。多巴胺（DA）既是NE 的前體，又是獨立的神經遞質，DA 能神經元除調節軀體運動功能外，還參與調節情感、認知、推理、思維、理解等精神活動［11］。5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA）是NE 的代謝產物，而3,4-二羥基苯乙酸（DOPAC）為DA的代謝產物。

唐啟盛課題組［12-14］研究發現，參芪解郁方可明顯提高PPD 大鼠前額皮質和海馬區的5-HT、NE 和DA含量，上調前額葉皮層和海馬區的5-羥色胺1A 受體（5-HT1AR）蛋白表達并下調其去甲腎上腺素受體（α2AR）蛋白和多巴胺2 型受體（D2R）蛋白表達，可降低造模1 周前額皮質和海馬區的5-HIAA 水平，提高造模4、6 周前額皮質和海馬異常低下的5-HIAA水平，并提高前額皮質的DOPAC 水平。呂凱等［15］研究發現，頤腦解郁方（刺五加、梔子、五味子等）可提高PPD 大鼠雙側海馬5-HT 含量，上調海馬CA3 區5-HT1AR 蛋白表達，顯著提高糖水消耗、OFT 水平與垂直得分，并縮短FST 不動時間。汪濤等［16］研究發現，逍遙散（柴胡、白芍、當歸、白術、茯苓等）可提高PPD 大鼠海馬組織的5-HT、NE 和DA 含量，降低5-HIAA 含量，并明顯改善抑郁行為學指標。

3 調節免疫系統功能

近年研究［17］發現，T 淋巴細胞介導的免疫調節參與PPD 發病。輔助性T 細胞（Th）1/Th2 平衡以及調節性T 細胞（Tr）/Th17 平衡一定程度上反映機體免疫系統的狀態，而一旦平衡發生漂移，Th1/Th2 比值及Th17 水平便升高，誘導機體發生免疫抑制及炎性反應，引起PPD。Tr 和Th 為初始CD4+T 細胞的不同亞群。其中，Tr 和Th2 具有免疫抑制作用，可維持自身免疫耐受，而Th1 和Th17 特異性分泌炎性因子，引起細胞免疫亢進，介導炎性反應及自身免疫性疾病。白細胞介素-17（IL-17）為介導Th17 的促炎性因子，可誘導炎癥介質如IL-1、IL-6 等表達，導致組織細胞浸潤破壞。

唐啟盛課題組［18-21］研究發現，經激素突然停撤法建模2 周后，PPD 模型大鼠的T 淋巴細胞亞群出現從免疫激活轉變為免疫抑制，而經中藥參芪解郁方干預4 周后可出現逆轉，可提高外周血異常低下的Tr 細胞水平，降低外周血IL-1β 和IL-6 水平，下調海馬區IL-1R 蛋白基因的表達，可明顯提高建模1 周后外周血低下的Th1 和Th2 細胞比例，降低建模1 周后異常升高的Th1/Th2 比值，并降低建模4 周后異常升高的Th1 和Th2 細胞比例以及Th17 細胞數量，并升高建模4 周后異常下降的Th1/Th2 比值以及Tr/Th17 細胞比例，從而通過調控Th1/Th2 以及Tr/Th17 等細胞免疫因子水平來干預PPD。

4 協調相關信號轉導通路表達

越來越多的研究［22-23］發現，諸多細胞信號通路通過整合作用調節神經營養因子和單胺類神經遞質的分泌，增強突觸傳導，并調節神經可塑性來干預PPD，包括細胞外信號調節激酶1/2（ERK1/2）通路、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（AKT）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路等。其中，ERK 信號轉導機制主要是激活腦源性神經營養因子（BDNF）的受體酪氨酸激酶B（TrkB），激活小分子G 蛋白，并活化ERK1/2［24］。作為調節中樞神經系統的一種關鍵因子，環磷腺苷反應元結合蛋白（CREB）為細胞信號轉導通路的交匯點，而磷酸化是其活化的條件，有利于抵抗磷酸酶，延長轉錄活性［25］。此外，海馬P90 核糖體S6 激酶（RSK1）和絲裂原活化細胞外調節激酶1（MEK1）蛋白磷酸化水平在ERK1/2 信號轉導通路中與抑郁癥發病機制密切相關。AKT 為構成細胞對外應激反應中的促進細胞增殖、拮抗細胞凋亡和維持細胞重要功能的信號傳遞鏈，經激活后的AKT 可促進海馬區的神經再生。mTOR 為AKT 的重要底物之一，通過調控下游與翻譯及轉錄相關的諸多蛋白磷酸化來發揮生物學效應。

謝萍課題組［26-30］研究發現，參歸仁合劑（當歸、人參、酸棗仁等）可明顯上調PPD 模型大鼠下丘腦、額葉和海馬區的BDNF mRNA 表達以及p-MEK1 蛋白和MEK1 蛋白表達，上調額葉和海馬區的TrkB mRNA表達，上調額葉的p-CREB 蛋白和p-ERK1/2 蛋白表達，上調海馬的P-RSK1 蛋白表達，并改善外周血E2水平以及體重、食欲、活動能力、興趣等行為。夏寶珠等［31-32］研究發現，越鞠甘麥大棗湯（蒼術、香附、神曲、梔子、川芎、炙甘草、淮小麥、大棗）可顯著上調PPD小鼠海馬AKT 和mTOR 磷酸化蛋白表達，并增加糖水消耗百分比和單位時間攝食量，明顯降低FST 和懸尾測試（TST）的絕望不動時間，縮短陌生環境攝食測試（NSFT）中潛伏時間，提示可能通過AKT/mTOR 信號通路來發揮抗抑郁效應。張世嬌等［33］研究發現，逍遙合劑（柴胡、白芍、茯苓、當歸、生姜、大棗、薄荷）可明顯上調PPD 大鼠下丘腦p-CREB 和p-ERK1/2 蛋白的表達，提升下丘腦5-HT、NE 和DA 水平，并有效改善其行為學各項指標。

5 結語與展望

大量的動物實驗研究發現，中醫藥可通過調節神經內分泌功能，改善神經遞質水平，調節免疫系統功能以及協調相關信號轉導通路表達等環節干預PPD，而HPG 軸和HPA 軸相關內分泌激素、5-HT、DA、NE、5-HIAA、Th1/Th2、Tr/Th17 以及相關信號通路如ERK1/2 通路、AKT/mTOR 信號通路等和中醫藥干預PPD 效應密切相關。然而，目前中醫藥干預PPD 機制研究尚存在以下不足：①多數實驗采取的是激素模擬妊娠狀態（HSP）后突然停撤激素法致PPD 動物模型，干預手段包括益腎調氣、補益心脾以及疏肝理氣等方劑，而中醫中藥強調的是辨證論治，尚缺乏病證結合的動物模型，與臨床研究存在差距。②近年來有關中醫藥干預PPD 的機制研究大部分出自同一課題組，如參芪解郁方在干預PPD 機制領域取得長足的進展，但實驗研究尚需繼續深入開展，未來研究可利用多學科交叉優勢，有望從基因組學、蛋白質組學和代謝組學全方位揭示中醫藥干預PPD 的作用機制。③目前研究已證實ERK1/2 信號通路參與PPD 的發病機制，而ERK 信號通路是絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的其中一條。MAPK 其他通路如ERK5、p38MAPK、c-jun 氨基末端激酶（JNK）是否也參與中醫藥干預PPD 的作用機制有待進一步研究完善。