泛素蛋白酶體途徑的應(yīng)用研究進(jìn)展

董慧琳 聶紅明 梅昭荷 趙彬彬 姜煜資 陳建杰 王靈臺(tái)

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病科，上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)曙光臨床醫(yī)學(xué)院，上海 201203

機(jī)體中蛋白質(zhì)的降解主要有以下三條途徑：溶酶體途徑，非溶酶體、非能量依賴性的Ca2+依賴性蛋白酶途徑和泛素-蛋白酶體途徑（ubiquitin proteasome pathway，UPP）。UPP 是一種依賴ATP 進(jìn)行的，具有高度特異性和選擇性的蛋白質(zhì)降解途徑，主要負(fù)責(zé)降解細(xì)胞內(nèi)超過(guò)80%的正常或異常蛋白質(zhì)[1]，并在細(xì)胞周期調(diào)控、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、核酸密碼翻譯等多種生命過(guò)程中發(fā)揮重要作用[2]。目前對(duì)該體系探索與研究有限，本文就UPP 對(duì)神經(jīng)退行性變、腫瘤、病毒感染、心腦血管疾病等方面進(jìn)行闡述，以期為其后續(xù)研究與疾病治療提供思路。

1 UPP 的組成

UPP 包括泛素（ubiquitin，Ub）、泛素活化酶（ubactivating enzyme，E1）、泛素結(jié)合酶（ub-conjugating enzyme，E2）、泛素連接酶（ub-ligating enzyme，E3）、26S蛋白酶體（26S proteasomes）和去泛素化酶（deubiquitinating enzymes，DUBs）。

1.1 UPP 作用機(jī)制

在ATP 的參與下，Ub 在泛素啟動(dòng)酶的一系列介導(dǎo)反應(yīng)下被激活，與靶蛋白共價(jià)結(jié)合，完成單泛素化。泛素化與磷酸化相似的是它們都屬于可逆過(guò)程，通過(guò)泛素化酶和去泛素化酶維持平衡。單泛素化不能降解靶基因，只是起到調(diào)節(jié)作用[3]。當(dāng)至少有4 個(gè)被激活的泛素連接到靶蛋白上形成多聚泛素鏈時(shí)，底物將被輸送至26S 蛋白酶體降解，而多聚泛素鏈在泛素再循環(huán)酶的作用下分解成單個(gè)泛素分子，再重新循環(huán)利用[4]，此為UPP 的經(jīng)典途徑。

Jiang、文津等[5-6]發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)典途徑以外，泛素可以以胞內(nèi)游離狀態(tài)形成一種非固定性聚泛素鏈，與靶蛋白直接結(jié)合，該聚泛素鏈可以通過(guò)活化激活蛋白激酶1和IKK 激酶，調(diào)節(jié)核因子κB（NF-κB）信號(hào)通路。但目前對(duì)該途徑的研究有限，其作用機(jī)制與功能是否有別于經(jīng)典途徑尚待深入探索研究。

2 UPP 異常所致的疾病

泛素-蛋白酶體途徑是真核細(xì)胞依賴ATP 降解蛋白的途徑，該途徑異常會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)蛋白質(zhì)的異常堆積，從而引發(fā)多種疾病。目前研究發(fā)現(xiàn)，UPP 異常會(huì)影響人體的神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)，影響心、肝、腎等器官，甚至與腫瘤的發(fā)生也息息相關(guān)。

2.1 UPP 與神經(jīng)退行性變

帕金森病（Parkinson′s disease，PD）是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，最主要特征為中腦黑質(zhì)多巴胺（dopamine，DA）神經(jīng)元變性死亡以及路易小體的形成。臨床表現(xiàn)主要有靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)步態(tài)障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀，同時(shí)也可伴有非運(yùn)動(dòng)癥狀如情緒低落、焦慮、失眠、認(rèn)知障礙等。PD 的確切病因尚不清楚，已知相關(guān)因素有環(huán)境、年齡、氧化應(yīng)激等，遺傳也起著重要作用。目前已確定的PD 致病基因有αsynuclein、Parkin、泛素羧基端水解酶（UCH）L1、DJ-1、PINK1、LRRK2、ATPl3A2 及HTRA2 等16 種。α-synuclein 是PD 的重要致病基因，也是路易小體的重要組成部分，Rideout 等[7]與趙杰等[8]研究發(fā)現(xiàn)α-synuclein形成的包涵體對(duì)細(xì)胞具有毒性，可致細(xì)胞凋亡。UPP異常致使α-synuclein 異常積聚，可能在一定程度上通過(guò)細(xì)胞凋亡途徑導(dǎo)致DA 變性缺失。Gliekman 等[9]發(fā)現(xiàn)UCH-1 基因出現(xiàn)異常，會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)蛋白酶活性降低，游離泛素減少，UPP 功能異常，毒性蛋白聚集而發(fā)病。Setsuie 等[10]發(fā)現(xiàn)193M 和S18Y 作為UCH-L1的2 個(gè)基因突變點(diǎn)位，193M 可能是PD 的致病因素，而S18Y 則可能是疾病的保護(hù)因素，因?yàn)樵赟18Y 型中蛋白水解酶活性增強(qiáng)，α-synuclein 穩(wěn)定性下降，使異常蛋白質(zhì)聚集量減少。Payami 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，Parkin蛋白作為E3 泛素蛋白連接酶的一員，其底物蛋白通過(guò)UPP 降解。故一旦Parkin 基因突變，Parkin 蛋白功能障礙，底物蛋白無(wú)法順利通過(guò)UPP 降解，會(huì)在細(xì)胞內(nèi)聚集，最終致DA 神經(jīng)元死亡。王雪晶等[12]的研究通過(guò)GST pull-down 實(shí)驗(yàn)以及免疫共沉淀的方法驗(yàn)證BAG5 與Parkin 在細(xì)胞內(nèi)外均有特異性的相互作用，證實(shí)BAG5 可延長(zhǎng)Parkin 細(xì)胞內(nèi)的降解半衰期，穩(wěn)定其細(xì)胞內(nèi)水平，為PD 的治療提供新的研究思路。

阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease，AD）是臨床上最常見(jiàn)、最典型的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床癥狀主要有失語(yǔ)、記憶障礙、認(rèn)知功能障礙和癡呆等，主要病理特征為神經(jīng)元外β 淀粉樣蛋白（amyloid β protein，Aβ）沉積形成老年斑（senile plaque，SP）和神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維形成纏結(jié)（neurofibrillary tangle，NFT）。Golab等[13]在SP 和NFT 中發(fā)現(xiàn)泛素和某些蛋白酶體亞基，提示AD 患者腦中UPP 一旦出現(xiàn)異常，無(wú)法及時(shí)降解Aβ 等異常蛋白，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡。陳勤等[14]經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)UPP 參與AD 的發(fā)生過(guò)程，中藥遠(yuǎn)志的主要活性成分遠(yuǎn)志皂苷能明顯降低AD 大鼠腦內(nèi)Aβ1-40沉積和tau 異常磷酸化水平。Bergman 等[15]發(fā)現(xiàn)一旦蛋白酶活性被抑制，PS1 與PEN2 蛋白酶體底物水平會(huì)相應(yīng)升高，Aβ 數(shù)量增多引起疾病。除AD、PD 外，多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生均與蛋白質(zhì)異常聚集相關(guān)[16]，但UPP 致病的作用機(jī)制尚需深入研究，蛋白酶體調(diào)節(jié)劑或抑制劑能否作為神經(jīng)保護(hù)劑可能成為新的研究方向。

2.2 UPP 與腫瘤

泛素結(jié)合酶E2C（ubiquitin-conjugatingenzymeE2C，UBE2C）屬于UPP 組成中E2 家族成員。Chen 等[17]研究驗(yàn)證并進(jìn)一步表明，在正常組織中UBE2C 表達(dá)非常低，但在腫瘤組織中偏高，在肝癌組織中表達(dá)率高達(dá)90%之上、在結(jié)直腸癌組織中表達(dá)率高達(dá)91%。Fujita 等[18]運(yùn)用免疫組化分析，也發(fā)現(xiàn)UBE2C 在結(jié)腸癌、乳腺癌組織中表達(dá)顯著增高。Rajkumar 等[19]研究發(fā)現(xiàn)UBE2C 在3 期宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變組織中表達(dá)顯著增高，可用于早期宮頸癌診斷。Skp1-Cullins-F-box蛋白復(fù)合物（SCF 復(fù)合物）E3 泛素連接酶是最大的泛素連接酶家族成員，可促進(jìn)多種蛋白進(jìn)行泛素化降解，對(duì)細(xì)胞周期、DNA 復(fù)制等多種生物過(guò)程具有重要調(diào)節(jié)作用，與腫瘤關(guān)系密切[20]。劉慶濱等[21]證實(shí)F-box成員之一的Skp2，負(fù)責(zé)底物的識(shí)別和泛素化降解，參與細(xì)胞周期調(diào)控，在檢測(cè)120 例胃癌和30 例正常胃黏膜組織后發(fā)現(xiàn)Skp2 在胃癌組織中陽(yáng)性表達(dá)與腫瘤的分化程度呈正相關(guān)（χ2=9.875，P=0.002），影響胃癌細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展。馮愛(ài)強(qiáng)等[22]采用半定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)法（RT-PCR）檢測(cè)40 例乳腺癌組織、20 例乳腺纖維腺瘤組織和20 例正常乳腺組織中的Skp2mRNA 表達(dá)，得出Skp2 參與乳腺癌發(fā)生發(fā)展的結(jié)論。E3 泛素連接酶c-Cb1 參與多種蛋白的泛素化降解，并參與受體酪氨酸蛋白激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[23]。有報(bào)道稱(chēng)c-Cb1 與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[24]。Ximing 等[25]經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肺癌中c-Cb1 會(huì)引起P-EGFR、P-ERK 兩種蛋白表達(dá)水平下調(diào)，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖通路活化。Jiao 等[26]通過(guò)對(duì)94 例非小細(xì)胞肺癌患者的觀察發(fā)現(xiàn)c-Cb1 可以下調(diào)表皮生長(zhǎng)因子受體活化，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。李嵐等[27]應(yīng)用免疫組織化學(xué)法，檢測(cè)124 例胃癌組織中c-Cb1 蛋白表達(dá)，發(fā)現(xiàn)其在胃癌組織中的陽(yáng)性率達(dá)71.0%，建議將其作為胃癌早期診斷指標(biāo)。

腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL），又稱(chēng)Apo2L，是腫瘤壞死因子超家族成員，當(dāng)它與相應(yīng)受體結(jié)合后可誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞凋亡，且對(duì)正常細(xì)胞無(wú)影響[28]。Hao 等[29]用MTT 法測(cè)定細(xì)胞生長(zhǎng)抑制效應(yīng)，用Western Blot 檢測(cè)Caspase-4、Caspase-8，得出結(jié)論UPP 參與TRAIL 誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡過(guò)程，并指出Caspase-4、Caspase-8 是該過(guò)程中的關(guān)鍵分子。另有研究[30]發(fā)現(xiàn)泛素連接酶Cb1 家族與TRAIL 的關(guān)系，稱(chēng)TRAIL可上調(diào)Cb1 蛋白表達(dá)，從而抑制Jurkat T 細(xì)胞中PI3K/Akt 信號(hào)過(guò)度活化，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。細(xì)胞內(nèi)蛋白分子有序降解是保證細(xì)胞功能的關(guān)鍵，UPP 異常影響多種凋亡調(diào)節(jié)蛋白和轉(zhuǎn)錄因子的降解，從而影響腫瘤細(xì)胞的凋亡。UPP 在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用日益得到關(guān)注，并成為腫瘤治療的靶點(diǎn)之一，值得深入研究。

2.3 UPP 與病毒感染

病毒是由核酸分子（RNA/DNA）和蛋白質(zhì)構(gòu)成的沒(méi)有細(xì)胞結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，必須依靠宿主細(xì)胞，借助其復(fù)制系統(tǒng)才能繁殖存活。當(dāng)其侵入人體時(shí)，須通過(guò)人體三道免疫防線：皮膚黏膜及其分泌物、以干擾素和NK細(xì)胞為主的先天性免疫和特異性免疫。宿主細(xì)胞通過(guò)NF-κB、IRF3 和IRF7 誘導(dǎo)干擾素的產(chǎn)生，清除病毒，而同時(shí)病毒也會(huì)通過(guò)編碼模仿（如編碼泛素連接酶E3 功能域）或改變宿主E3 連接酶底物蛋白的特異性等方式，從宿主的免疫攻擊下逃脫[31]。

人巨細(xì)胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV）又稱(chēng)涎病毒，是人類(lèi)皰疹病毒組中最大的一種病毒。MHCⅠ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)分子在免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵作用是將病毒抗原提呈至細(xì)胞表面，最終使病毒被CD8＋和CD4＋T細(xì)胞識(shí)別并殺傷。HCMV 進(jìn)入人體后會(huì)合成4 種病毒蛋白，分別為US2、US3、US6 和US11，這4 種病毒蛋白分別作用可抑制MHCⅠ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)分子的抗原提呈[32]。US3 使MHCⅠ類(lèi)蛋白滯留于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，隨后US6變構(gòu)影響MHCⅠ類(lèi)分子裝配，US2 和US11 隨之協(xié)同誘導(dǎo)MHCⅠ類(lèi)分子錯(cuò)位，通過(guò)UPP 進(jìn)行泛素化降解，使HCMV 不被CD8＋T 細(xì)胞識(shí)別殺傷。另一項(xiàng)研究[33]指出人體感染HCMV 后，其病毒基因表達(dá)的pp65 蛋白也參與到US2、US3、US6 和US11 的 抑制MHCⅠ類(lèi)分子向CD8＋T 細(xì)胞抗原提呈的過(guò)程。在抑制MHC Ⅱ類(lèi)分子的抗原提呈方面，US2 和US3 可協(xié)同作用，通過(guò)UPP 降解Ⅱ類(lèi)蛋白DR-α 和DM-α[34]，致使只有少量的DR-α 和DM-α 被CD4+T 細(xì)胞識(shí)別，從而逃脫被識(shí)別殺傷。

乙肝病毒（hepatitis Bvirus，HBV）屬于嗜肝DNA病毒科，含有S、C、P 和X 這4 個(gè)開(kāi)放讀碼框架，其中X 區(qū)編碼生成的HBX 蛋白是最小的HBV 編碼蛋白。Robinson 等[35]在上世紀(jì)即發(fā)現(xiàn)禽類(lèi)在感染嗜肝DNA病毒后不會(huì)產(chǎn)生HBX 蛋白，疾病不會(huì)發(fā)展成肝癌，推斷出HBX 蛋白在肝癌的發(fā)生中起重要作用。陳江等[36]經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)HBX 蛋白可上調(diào)Survivin 和p53 蛋白表達(dá)，促進(jìn)肝癌的發(fā)生發(fā)展。當(dāng)HBV 侵入人體，細(xì)胞會(huì)通過(guò)UPP 選擇性降解HBX 蛋白，抑制HBV 病毒在體內(nèi)復(fù)制，而同時(shí)，HBX 蛋白與蛋白酶體的PSMA7 和PSMC1這兩種亞基相互作用[37]，降低蛋白酶體活性，抵御免疫系統(tǒng)的攻擊。另有研究[38]發(fā)現(xiàn)HBX 蛋白會(huì)挾持損傷DNA 結(jié)合蛋白（damaged DNA binding protein，DDB）成員之一的DDB1，利用其參與泛素化修飾調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄、修復(fù)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等功能，復(fù)制自身免受免疫攻擊。

曹雪濤[39]等歷經(jīng)10 年研究發(fā)現(xiàn)一種新的E3 泛素連接酶Nrdp1，在Toll 樣受體（Toll like receptor，TLR）的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中起重要作用，可促進(jìn)MyD88（Myeloid differentiation primary response gene 88）的泛素化降解，激活TANK binding kinase 1（TBK1），從而抑制炎性因子產(chǎn)生，促進(jìn)Ⅰ型干擾素生成，在抗炎和抗病毒方面有很好的作用。

其他如單純皰疹病毒（HSV）、EB 病毒、人獲得性免疫缺陷病毒（HIV）等或利用UPP 或通過(guò)自身修飾逃逸UPP 或攻擊UPP[34]，復(fù)制自身病毒，逃脫人體免疫系統(tǒng)。UPP 與病毒、免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系十分密切，雖然其具體機(jī)制不明確，但為病毒及相關(guān)疾病治療提供了很好的研究方向，隨著研究的深入，相信會(huì)有更好的抗病毒藥物問(wèn)世。

2.4 UPP 與心血管疾病。

BRCC36 是2003 年發(fā)現(xiàn)的去泛素化酶成員，屬JAMM（Jab1/MPN/Mov34 metalloenzyme）/MPN+（Mpr1/Pad1 Nterminal）亞類(lèi)，通過(guò)形成26S 蛋白酶體和COP9信號(hào)體后具有去泛素化活性，參于DNA 損傷修復(fù)、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及細(xì)胞周期控制等多種細(xì)胞活動(dòng)[40]。有研究[41]發(fā)現(xiàn)在TGF-β 信號(hào)通路中，胞質(zhì)內(nèi)的BRCC36 與Smad3 結(jié)合增多，提示BRCC36 參與、共同作用于靶基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平的調(diào)控。而TGF-β 可以促進(jìn)Treg成熟，協(xié)助Treg 的存活[42]，發(fā)揮其調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，控制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[43]。另有報(bào)道[44]TGF-β1在急性腦缺血時(shí)表達(dá)增加，促進(jìn)微血管增生，減輕腦缺血損傷。Miskinyte 等[45]發(fā)現(xiàn)BRCC36 基因敲除斑馬魚(yú)血管生成障礙，提示其在血管形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

NF-κB 廣泛存在于細(xì)胞質(zhì)，調(diào)節(jié)多種蛋白基因轉(zhuǎn)錄，參與多種炎性反應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，其游離活化只在IκBα 被26S 蛋白酶體降解后才發(fā)生，提示UPP在激活NF-κB 的過(guò)程中發(fā)揮重要作用[46]。有研究顯示[47]NF-κB 可調(diào)節(jié)抗動(dòng)脈硬化因子IL-10，并在動(dòng)脈粥樣硬化繼發(fā)缺血性腦卒中引起的腦損傷過(guò)程中發(fā)揮重要作用[48]。心肌細(xì)胞遭受刺激，會(huì)導(dǎo)致IκBα 被泛素化降解，激活NF-κB 參與調(diào)控心肌細(xì)胞凋亡，從UPP 在NF-κB 激活中的作用角度考慮，結(jié)合NF-κB對(duì)于心肌細(xì)胞的調(diào)控作用，為心血管疾病的治療提供新思路和治療靶點(diǎn)。

抑癌因子p53 與UPP 關(guān)系密切，轉(zhuǎn)錄輔助激活因子P300 通過(guò)UPP 影響mdm2 調(diào)節(jié)的p53 轉(zhuǎn)換[49]，用特異性蛋白酶體抑制劑MG132 或lactacystin 使UPP 失活會(huì)使p53 轉(zhuǎn)錄活性降低，提示UPP 不僅影響p53 轉(zhuǎn)換，且參與轉(zhuǎn)錄過(guò)程。有實(shí)驗(yàn)[50]測(cè)定高血壓患者（50 例）與正常組（50 例）外周血涂片淋巴細(xì)胞中p53蛋白表達(dá)，發(fā)現(xiàn)高血壓組陽(yáng)性細(xì)胞率為（59.9±24.4）%，顯著高于正常組的（22.8±15.2）%（P ＜0.01），得出結(jié)論在高血壓患者中存在p53 基因突變，與高血壓患者的左室肥厚呈正相關(guān)。p53 還可指導(dǎo)促凋亡基因Bax的轉(zhuǎn)錄而促使心肌細(xì)胞凋亡，對(duì)包括高血壓在內(nèi)的多種心血管疾病起重要作用[51]。

從UPP 角度對(duì)心血管疾病領(lǐng)域的相關(guān)研究仍較少，更多實(shí)驗(yàn)研究的開(kāi)展，可為該領(lǐng)域的疾病防治拓寬新途徑。

2.5 UPP 與其他疾病

張志堅(jiān)等[52]建立“失血性休克-內(nèi)毒素”二次打擊大鼠模型，將24 只SD 大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組（C 組）和二次打擊組（HS 組），蛋白免疫印記測(cè)定大鼠膈肌組織中E2-14k 及MuRF1 蛋白表達(dá)，結(jié)果顯示：HS 組分別為（1.65±0.38）、（1.88±0.32），C 組分別為（1.17±0.25）、（1.21±0.24），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01）。Rt-PCR分析大鼠膈肌組織中泛素及蛋白酶體C2 亞基的mRNA 表達(dá)顯示，HS 組分別為（0.81±0.28）、（0.50±0.25），C 組分別為（0.89±0.20）、（0.50±0.15），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。得出結(jié)論二次打擊大鼠膈肌組織內(nèi)UPP 被激活，導(dǎo)致膈肌收縮蛋白降解增加，肌力降低，肺損傷加重，增加呼吸衰竭發(fā)生概率。

Fang 等[53]研究發(fā)現(xiàn)早期胰島素強(qiáng)化治療可使糖尿病腎病大鼠模型中p38MARK 活化水平減輕、MKP-1 蛋白表達(dá)水平下調(diào)。MKP-1 作為一種不穩(wěn)定蛋白，降解通過(guò)UPP 進(jìn)行調(diào)節(jié)，泛素蛋白酶體可增加或減少M(fèi)KP-1 蛋白水平，使MAPK 通路脫磷酸化減少，導(dǎo)致該通路出現(xiàn)持續(xù)活化狀態(tài)[54]，在糖尿病腎病的發(fā)病過(guò)程中起關(guān)鍵作用。

有研究發(fā)現(xiàn)特異性泛素蛋白酶22（USP22）mRNA和蛋白在初診急性白血病患者中有表達(dá)，且較陰性對(duì)照組表達(dá)偏高，其中高白細(xì)胞患者USP22 基因表達(dá)水平較非高白細(xì)胞患者高，推測(cè)USP22 基因表達(dá)水平可能與白細(xì)胞數(shù)目有關(guān)，可作為判斷急性白血病患者預(yù)后標(biāo)志基因之一[55]。

轉(zhuǎn)錄因子PPARγ 可通過(guò)激活其下游靶基因，決定脂肪生成和細(xì)胞分化，另外也參與調(diào)節(jié)能量平衡及脂質(zhì)生物合成[56]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抑制UPP 會(huì)降低細(xì)胞可溶性組分中PPARγ 的含量，而增加非可溶性組分中PPARγ 含量[57]，提示UPP 可通過(guò)調(diào)節(jié)PPARγ 水平而影響脂肪細(xì)胞的分化。

3 小結(jié)

泛素蛋白酶體系統(tǒng)自發(fā)現(xiàn)以來(lái)，一直是研究熱點(diǎn)，本文就UPP 對(duì)神經(jīng)退行性變、腫瘤、病毒免疫、心腦血管疾病等方面進(jìn)行闡述，但該體系結(jié)構(gòu)復(fù)雜，參與細(xì)胞內(nèi)超過(guò)80%蛋白降解，所涉疾病、信號(hào)通路、基因等較龐大，且對(duì)其研究仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，對(duì)其仍知之甚少。未來(lái)著重要研究UPP 各成員組成及具體功能，明晰作用機(jī)理，探索相關(guān)分子靶向藥物，為疾病治療提供新的研究方向。