18F-FDG PET腦顯像和多巴胺能神經(jīng)元突觸功能PET腦顯像研究帕金森病進(jìn)展

宋天彬，盧 潔,2,3*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，2.放射科，北京 100053；3.磁共振成像腦信息學(xué)北京市重點實驗室，北京 100053)

帕金森病(Parkinson disease， PD)在常見神經(jīng)退行性疾病中居于次位，其確切病因尚未明確，疾病進(jìn)程可能開始于腸道或嗅球，通過迷走神經(jīng)背側(cè)運動核擴(kuò)散至腦干，隨后到達(dá)多巴胺能神經(jīng)元存在的中腦黑質(zhì)致密部[1]。多巴胺能神經(jīng)元向紋狀體提供多巴胺，其退化導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)運動遲緩、肌肉僵硬及靜止性震顫等運動功能障礙癥狀，上述癥狀統(tǒng)稱為帕金森綜合征。PD是導(dǎo)致帕金森綜合征最常見的原因，后者也是多種神經(jīng)退行性疾病的早期征兆，包括多系統(tǒng)萎縮癥(multiple system atrophy， MSA)、進(jìn)行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy， PSP)和皮質(zhì)基底核變性(corticobasal degeneration， CBD)。早期診斷PD對管理、干預(yù)患者及新藥、新療法的臨床試驗均較重要[2]。PET可在活體水平檢測特定靶向示蹤劑的攝取分布和活性情況，在一定程度上代替組織病理學(xué)檢查，對于早期診斷、鑒別和評價腦疾病具有獨特優(yōu)勢[3]，主要方法有18F-FDG PET腦顯像和多巴胺能神經(jīng)元突觸功能PET腦顯像[4]。本文就PET顯像診斷及評價PD研究現(xiàn)狀和進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 18F-FDG PET腦顯像

18F-FDG PET腦顯像能在細(xì)胞水平定量測定葡萄糖代謝。腦葡萄糖代謝與神經(jīng)元活性和完整性相關(guān)。18F-FDG攝取隨突觸活動增加而增加，隨著神經(jīng)功能障礙加劇而減少[5]。在PD和其他神經(jīng)退行性疾病中，18F-FDG PET腦顯像反映的葡萄糖代謝變化往往先于腦解剖結(jié)構(gòu)成像所示腦結(jié)構(gòu)改變，故其對于早期診斷PD優(yōu)勢明顯[6]。

1.1 PD相關(guān)代謝網(wǎng)絡(luò)模式(PD related pattern，PDRP) PDRP是指PD患者蒼白球、殼核、丘腦、小腦、腦橋和感覺運動皮層葡萄糖代謝較正常人增加，而雙側(cè)額葉和枕葉下部區(qū)域葡萄糖代謝減低，其顯著程度與運動功能障礙癥狀持續(xù)時間呈正相關(guān)，與紋狀體殼核后部突觸前多巴胺能攝取呈負(fù)相關(guān)[7-8]。研究[9]發(fā)現(xiàn)，PDRP與震顫癥狀無明顯相關(guān)，提示運動遲緩/僵直與震顫病理起源不同，震顫相關(guān)代謝模式主要表現(xiàn)為小腦和初級運動皮質(zhì)葡萄糖代謝增加。

1.2 PD前驅(qū)期18F-FDG PET PDRP 特發(fā)性快速眼動睡眠行為障礙(rapid-eye-movement sleep behavior disorder， RBD)是PD前驅(qū)期主要臨床表現(xiàn)，患者在快速眼動睡眠階段無法抑制肌肉張力，導(dǎo)致睡眠中出現(xiàn)運動癥狀。縱向研究[10-11]表明，超過80%的特發(fā)性RBD患者在隨訪期間出現(xiàn)PD、路易體癡呆(Dementia patients with Lewy body， DLB)，少數(shù)則發(fā)展為MSA；長期臨床隨訪資料表明，具有明顯PDRP特征的特發(fā)性RBD患者更易向PD/DLB轉(zhuǎn)變；相反，2～4年后發(fā)展為MSA的特發(fā)性RBD患者前期無明顯PDRP。18F-FDG PET腦顯像是否出現(xiàn)特征性PDRP對預(yù)測特發(fā)性RBD的發(fā)生發(fā)展具有重要價值。

1.3 PD疾病認(rèn)知相關(guān)18F-FDG PET PDRP PD晚期可進(jìn)一步發(fā)展為癡呆癥，對此類患者應(yīng)針對性地進(jìn)行早期干預(yù)。18F-FDG PET腦顯像揭示了非癡呆PD患者中認(rèn)知功能下降相關(guān)的葡萄糖代謝模式(PD cognition related pattern， PDCP)，其特征為額葉和頂葉皮層區(qū)域葡萄糖代謝減低，而小腦齒狀核代謝升高。輕度認(rèn)知障礙PD患者PDCP表達(dá)顯著高于無認(rèn)知功能障礙PD患者。此外，研究[12]發(fā)現(xiàn)PDCP表達(dá)與記憶功能相關(guān)，但與運動癥狀評分無關(guān)。18F-FDG PET腦顯像研究[13-15]顯示，PD患者頂葉和枕葉皮層區(qū)域葡萄糖代謝進(jìn)行性降低，標(biāo)志著從認(rèn)知正常向癡呆癥的轉(zhuǎn)變，上述部位低代謝表現(xiàn)早于萎縮，且與PD患者認(rèn)知功能下降有關(guān)。

1.418F-FDG PET鑒別診斷不同腦代謝模式 與建立PDRP相似，也可建立MSA、PSP和CBD疾病的特征性相關(guān)腦代謝模式，從而定量分析不同神經(jīng)退行性疾病的PET葡萄糖代謝圖像，用于預(yù)測和鑒別診斷。需要注意的是，MSA、PSP、CBD間腦代謝模式可能存在重疊，統(tǒng)計模型通過結(jié)合相關(guān)代謝模式得分并進(jìn)行程序性評判，可以幫助臨床鑒別診斷。常用鑒別診斷流程為先利用PDRP區(qū)分PD與非PD，再以相關(guān)特征代謝模式鑒別MSA與PSP。研究[16]表明，根據(jù)PDRP代謝模式鑒別PD與非PD的靈敏度和特異度分別為83%和94%，MSA分別為79%和90%，PSP分別為100%和94%。MSA、PSP及CBD患者18F-FDG PET腦顯像均存在特征性代謝模式，在MSA為殼核和小腦代謝減低，PSP則為前額葉皮質(zhì)、前額眼動區(qū)、尾狀核、內(nèi)側(cè)丘腦和上腦干代謝減低，CBD是一側(cè)大腦皮層、基底核及對側(cè)小腦代謝減低[14]。Hellwig等[15]以視覺評估診斷不明確的PD患者的18F-FDG PET圖像，并對患者隨訪1年，結(jié)果顯示18F-FDG PET腦顯像對于鑒別PD與非PD的靈敏度為86%、特異度為91%，診斷MSA的靈敏度為77%、特異度為97%，診斷PSP的靈敏度為74%、特異度為95%，診斷CBD的靈敏度為75%、特異度為92%。

2 多巴胺能神經(jīng)元突觸功能PET腦顯像

中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元主要分布于下丘腦、黑質(zhì)及腹側(cè)被蓋區(qū)。PD主要病變通路是黑質(zhì)紋狀體通路，檢測該通路多巴胺能神經(jīng)元對于PD診斷和評價尤為重要。多巴胺能神經(jīng)元突觸功能PET腦顯像分為突觸前膜功能顯像和突觸后膜功能顯像，前者主要包括以多巴胺轉(zhuǎn)運體(dopamine transporter， DAT)為靶向的分子探針顯像和以Ⅱ型囊泡單胺轉(zhuǎn)運體(vesicular monoamine transporter， VMAT2)為靶向的分子探針顯像，突觸后膜功能顯像主要是突觸后膜受體顯像[17]。多巴胺能神經(jīng)元突觸功能PET腦顯像直接反映多巴胺能神經(jīng)元活性和濃度的綜合情況，與多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量相關(guān)，但并非呈嚴(yán)格對應(yīng)關(guān)系[18]。

2.1 多巴氨代謝顯像18F-多巴氨(18F-DOPA) PET顯像最早用于評估黑質(zhì)部位神經(jīng)細(xì)胞合成多巴胺的能力。18F-DOPA與左旋多巴放射性標(biāo)記衍生物類似，入腦后與突觸前芳香氨基酸脫羧酶結(jié)合，反映突觸前神經(jīng)元的多巴胺合成能力。殼核、尾狀核18F-DOPA攝取值與PD患者強(qiáng)直、運動遲緩、步態(tài)運動評分存在負(fù)相關(guān)，但與震顫嚴(yán)重程度并無明顯相關(guān)[19]；而PD患者紋狀體中殼核、尾狀核18F-DOPA攝取情況與PD病程及H-Y分期呈負(fù)相關(guān)[20]。18F-DOPA PET顯像可為評價PD病情進(jìn)展及療效提供有效指標(biāo)。

2.2 DAT靶向示蹤劑 DAT是多巴胺能神經(jīng)末梢突觸前膜的單胺類特異轉(zhuǎn)運蛋白，多系以可卡因為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的托烷類化合物。目前已對數(shù)十種DAT靶向示蹤劑進(jìn)行了人體顯像或臨床應(yīng)用研究，其中18F-N-(3-氟丙基)-2β-甲酯基-3β-(4′-碘苯基)去甲基托烷 (18F-FP-CIT)應(yīng)用范圍較廣；盡管不同DAT示蹤劑之間動力學(xué)性質(zhì)、靶向親和性及選擇性不同，但均能反映突觸前多巴胺能神經(jīng)元活性[21-22]。研究[23]發(fā)現(xiàn)PD患者紋狀體內(nèi)DAT顯像攝取低于正常對照者。PD患者紋狀體DAT顯像攝取降低與帕金森評估量表Ⅲ(unified Parkinson disease rating scale Ⅲ， UPDRS Ⅲ)的運動評分、H-Y分期有關(guān)，也與臨床癥狀進(jìn)行性加重相關(guān)[24]。與無認(rèn)知功能受損患者相比，伴有輕度認(rèn)知功能受損PD患者的紋狀體亞區(qū)DAT顯像攝取減低更為嚴(yán)重，提示DAT結(jié)合力降低和認(rèn)知功能受損有關(guān)。DAT結(jié)合情況與注意力/工作記憶、額葉/執(zhí)行和視覺空間功能均直接相關(guān)[25]。11C-甲基-N-2β-甲基酯-3β-(4-F-苯基)托烷(11C-CFT)PET靶向顯像對評估PD患者早期基底核區(qū)多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白異常變化更為直接和靈敏[26]。研究[26]發(fā)現(xiàn)，早期PD患者雙側(cè)殼核11C-CFT攝取呈明顯不對稱減少，以起病對側(cè)及后部區(qū)域減少為著。早期PD患者雙側(cè)尾狀核、前殼核、后殼核11C-CFT放射性攝取值較正常對照分別降低71%、45%及27%[27]。

2.3 VMAT2示蹤劑 VMAT2示蹤劑較少受藥物調(diào)節(jié)性變化的影響，紋狀體區(qū)域大多數(shù)VMAT2存在于多巴胺能神經(jīng)元末端，故VMAT2示蹤劑也可用于評估紋狀體突觸前膜功能，目前采用的示蹤劑為11C標(biāo)記的二氫丁苯那嗪([11C]DTBZ)及其衍生物18F-FP-(+)-DTBZ[28]。PD多巴胺能神經(jīng)元突觸前顯像的特征是軀體癥狀較重側(cè)相對應(yīng)的大腦紋狀體區(qū)域放射性攝取下降更明顯，且符合放射性攝取從殼核尾側(cè)到頭側(cè)逐漸減少的規(guī)律。研究[28]發(fā)現(xiàn)，輕度PD患者尾狀核VMAT2攝取減少約21.50%、殼核減少約58.20%，中度PD患者尾狀核VMAT2減少約60.75%、殼核減少約79.49%，而重度PD患者尾狀核減少約63.94%、殼核減少約83.20%。既往文獻(xiàn)[29]報道，早期PD患者尾狀核未見18F-FP-(+)-DTBZ攝取水平減低，殼核前部及后部18F-FP-(+)-DTBZ攝取均低于正常對照者，而中晚期PD患者的尾狀核、殼核前部及后部18F-FP-(+)-DTBZ攝取均低于正常對照者，且殼核前部及后部18F-FP-(+)-DTBZ攝取程度與UPDRS Ⅲ運動評分、H-Y分期呈負(fù)相關(guān)。

2.4 多巴胺受體靶向示蹤劑 多巴胺受體屬于突觸后膜上的G蛋白耦聯(lián)受體。受突觸前損傷代償機(jī)制影響，PD患者紋狀體突觸后神經(jīng)元在疾病進(jìn)程中也會發(fā)生相應(yīng)功能改變。多巴胺D2受體靶向示蹤劑能較好地評估紋狀體突觸后神經(jīng)元改變。目前常用的多巴胺受體靶向PET示蹤劑分為親和性較低的11C-Raclopride示蹤劑和親和性較高的18F-Fallypride示蹤劑[30]。低親和性示蹤劑可反映其與內(nèi)源性多巴胺競爭情況及釋放到突觸間隙的多巴胺量，用于評估干預(yù)后效果；而高親和性示蹤劑則有利于考察紋狀體外其他腦區(qū)域的D2受體分布和功能情況。PD患者紋狀體殼核中的突觸后D2受體放射性攝取增加，且幅度高于尾狀核[3]。紋狀體D2受體靶向放射性攝取情況在PD患者(58例)和正常對照之間無明顯差異，而未接受藥物治療的PD患者殼核中D2受體靶向放射性攝取增加[23]。PD患者紋狀體多巴胺及島葉D2受體放射性攝取減少是其輕度認(rèn)知障礙的發(fā)生基礎(chǔ)，提示多巴胺能促進(jìn)大腦認(rèn)知功能改善[31]。

3 其他示蹤劑

用于PD腦顯像的PET示蹤劑還包括Tau蛋白示蹤劑及膽堿能示蹤劑等。認(rèn)知障礙是PD最常見、最重要的非運動功能障礙之一，嚴(yán)重影響患者的生活能力和生活質(zhì)量[32]，其機(jī)制尚不明確，但已知Tau蛋白在腦內(nèi)聚集可導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷。目前針對Tau蛋白PET顯像的靶向示蹤劑主要有芳基喹啉衍生物THK系列示蹤劑及吡啶并吲哚衍生物18F-AV1451。研究[33]發(fā)現(xiàn)PD伴認(rèn)知功能障礙患者腦內(nèi)AV1451沉積高于健康對照者，而PD不伴認(rèn)知功能障礙患者腦內(nèi)AV1451沉積與健康對照無明顯差異，提示Tau蛋白沉積與認(rèn)知損害相關(guān)。Tau蛋白PET顯像可以較好地?zé)o創(chuàng)評估活體神經(jīng)退行性變，有助于提高臨床對PD認(rèn)知障礙機(jī)制的探究能力。認(rèn)知功能障礙與膽堿能神經(jīng)元發(fā)生損害后突觸減少有關(guān)[34]，但目前利用靶向PET分子探針對PD伴癡呆患者腦內(nèi)乙酰膽堿受體顯像研究尚少，需進(jìn)一步完善。

4 小結(jié)與展望

目前PET分子成像技術(shù)已成為臨床診斷和評價PD的重要工具。多分子靶向PET分子影像學(xué)技術(shù)可幫助臨床全面觀察PD患者腦內(nèi)葡萄糖代謝和神經(jīng)突觸功能變化。靶向PET分子成像技術(shù)能定量評價PD患者神經(jīng)突觸功能，有助于篩選靶向治療藥物、制定個體化治療方案并評價療效。一體化PET/MR設(shè)備可同步獲得PD相關(guān)神經(jīng)解剖學(xué)和病理生理過程的最全面的多模態(tài)分子影像學(xué)信息，使PET多靶向分子影像學(xué)成像與MRI結(jié)構(gòu)、功能多模態(tài)成像在相同時間和空間上很好地結(jié)合，這種多靶向PET成像與多模態(tài)MR成像的聯(lián)合將有助于進(jìn)一步理解PD的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制，從而進(jìn)一步提高臨床早期診斷PD的準(zhǔn)確性。