預測腦出血血腫擴大研究進展

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(蘭州大學第二醫院放射科 蘭州大學第二臨床醫學院 甘肅省醫學影像重點實驗室，甘肅 蘭州 730030)

自發性腦出血占腦卒中的10%～15%，發病后30天內死亡率超過40%[1]，初始血腫量是預測患者30天內死亡的重要指標[2]。約1/3自發性腦出血患者會發生血腫擴大，血腫擴大是病情惡化和預后不良的最主要決定因素，是預后不良的獨立預測因子[2]。對腦出血患者，于超急性期及時給予臨床干預，預防血腫擴大，可降低血腫擴大風險。因此，應用血腫擴大預測指標對患者進行分層，以識別高風險患者，具有重要的臨床意義。本文主要對血腫擴大的預測指標，包括臨床、實驗室及影像學等指標進行綜述。

1 血腫擴大的定義和診斷標準

腦出血血腫擴大是指早期血腫因活動性出血而不斷擴大的現象與過程，其評價多依賴于CT。Fujii等[3]提出的診斷標準為血腫體積較前增加50%以上或出血量增加至少20 ml。Kazui等[4]提出的標準為血腫體積差≥12.5 ml，或血腫體積比值≥1.4。Brott等[5]提出的標準為血腫體積較原來增加33%以上。2012年以后，關于血腫擴大的標準逐漸統一，目前常用標準為血腫體積增加超過12.5 ml，或血腫相對增加超過33%。

2 與血腫擴大相關的臨床指標

2.1 意識水平 血腫擴大時患者意識障礙加重。研究[6]報道，意識水平是血腫擴大的預測指標。格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale， GCS)和美國國立衛生研究院卒中量表評分(National Institutes of Health Stroke scale， NIHSS)是臨床預測腦出血患者死亡和嚴重殘疾的重要參考依據[7]。對于意識水平與血腫擴大間的關系仍存在爭議，很多因素可能導致意識水平降低，如較大的初始血腫體積等[6]。但CGS評分和NIHSS評分的影響因素還有待進一步研究。

2.2 血糖 超過50%腦出血患者伴高血糖，腦出血后血糖升高，使血腫擴大，導致死亡及殘疾率升高。無論既往是否有糖尿病，入院時高血糖均預示患者不良轉歸風險增高。降低血糖濃度與降低血腫擴大風險之間存在單變量關聯，實驗性腦出血模型顯示高血糖會增加血腫擴大風險[8]。有學者[9]認為短暫性血糖升高是出血導致的暫時性應激反應所致，高血糖可引起酸中毒、自由基形成和炎性細胞因子釋放，增加血腦屏障的通透性，損害周圍血管的完整性，導致活動性出血。另一方面，也有研究[10]表明，臨床控制血糖導致的低血糖可能增加危重患者的死亡率。血糖水平與腦出血患者預后密切相關，臨床既要避免高血糖癥，也要避免低血糖癥。

2.3 血壓 多數學者[11]認為腦出血患者入院時高血壓與不良預后呈正相關，但對于早期血腫擴大與血壓的關系報道不一。有研究[12]提出高血壓可能與較大血腫體積和血腫擴大有關，治療高血壓可以改善預后。另有研究[11]顯示高血壓性腦出血患者血腫擴大與最大收縮壓和平均收縮壓有明顯相關性；但也有學者[13]認為二者間無絕對關系，甚至認為血腫擴大與發病后血壓升高無任何關系，腦出血早期強化降血壓并不能改善患者90天病死率和不良事件發生率。臨床早期進行降血壓治療對患者有益，可減低腦出血、腦梗死風險，而早期控制血壓與血腫擴大及預后間的關系則需要進一步探索。

3 與血腫擴大相關的實驗室指標

研究[14]表明纖維蛋白原降低、D-二聚體水平增高是血腫擴大的預測因子，而抗血小板治療與血腫擴大呈負相關，維生素K拮抗劑與血腫擴大風險增高和較差的預后有關。一項包含251例患者的回顧性研究[15]表明，抗血小板治療是血腫擴大的獨立負相關預測因子，凝血功能障礙會增加血腫擴大的風險，糾正凝血障礙是臨床干預的方向。

炎癥反應和微血管完整性損傷參與腦出血后腦損傷的病理生理過程，炎癥標志物如白細胞計數、白細胞介素-6、C-反應蛋白(C-reactive protein， CRP)等與血腫擴大相關。研究[16]發現與斑點征(CTA原始圖像中，存在于血腫范圍內且為非血管走行區的直徑1～2 mm的點狀高密度影)相比，CRP>10 mg/L導致腦出血患者血腫擴大的風險更高。此外，炎癥反應會破壞凝血功能和血管壁完整性，從而增加活動性出血的風險。

4 與血腫擴大相關的影像學指標

4.1 初次CT掃描時間 活動性出血最常發生在出血后6 h內，血腫擴大發生率隨出血到初次CT掃描的間隔時間增加而減少，提示從腦出血發作到入院或第1次CT掃描的時間間隔是血腫擴大的較強預測因子[7]。一項對1 000例患者進行的前瞻性研究[17]表明，首次CT掃描與發病時間間隔越短，觀察到血腫擴大的可能性越大。總之，初次掃描時間越早，觀察到血腫擴大的可能性越大。

4.2 基線腦出血量 腦出血量與短期和長期死亡率呈顯著正相關，出血量較大(>30 ml)與患者預后不良相關；出血量較大(>30 ml)的血腫發生擴大的可能性較大，而出血量較小(<10 ml)血腫發生擴大的可能性較小[18]。一方面基線出血量可能與顱內壓升高和腦水腫呈正相關；另一方面，較大基線出血量導致的“雪崩效應”(指由于初期血腫引起外周血管受到二次機械剪切，即血腫牽拉周圍腦組織，致周圍多個微小血管破裂)可進一步誘發活動性出血[19]。為研究基線血腫量對血腫擴大及預后的影響準確測量腦出血體積還需進一步研究。

4.3 CT顯示的血腫形態和密度 根據血腫形狀和血腫密度可以預測血腫擴大。Fujii等[20]提出血腫形態與血腫擴大有關，認為不規則血腫易出現活動性出血，因為血腫形狀不規則表明血腫由多個病灶產生。Barras等[21]將血腫形態分為5型，亦提出血腫形態越不規則，其擴大風險越高。

CT顯示血腫密度不均勻表明有新鮮出血。研究[22]發現血腫異質組的血腫擴大體積中位數高于同質組。但由于掃描時間不同、腦出血初始體積不同和觀察者間的診斷偏倚，CT定性描述形狀和密度存在較大差異，今后應建立標準化的形態學量表。

4.4 腦室內出血(intraventricular haemorrhage， IVH) 當腦出血發生在腦室周圍時，發生IVH的風險較高，早期出現IVH與患者死亡率升高和預后不良有關，且發生血腫擴大的可能性更大[23]。IVH患者的白細胞計數、凝血酶-抗凝血酶復合物、纖溶酶抗纖維蛋白溶解復合物和D-二聚體水平較高，表明其處于凝血/纖溶系統亢進及應激狀態，可破壞血腦屏障及血管完整性而導致再出血。

4.5 CTA征象 2007年Wada等[24]提出斑點征。斑點征是血腫擴大和預后不良的影像標志物，其預測血腫擴大的敏感度為51%～98%，特異度為50%～89%。斑點征可能反映活動性出血或破裂血管再出血，為CT對比劑外滲所致。由于CT增強時間尚未標準化，有學者[25]提出在延遲CTA、靜脈期CTA、動態CTA和CT灌注成像中斑點征表現不同。一項多期相CTA研究[26]結果顯示，CTA掃描期相越晚，斑點征發生率越高；斑點征在動脈期發生率越高，血腫擴大的概率越高。

泄漏征是對斑點征的一種改良。通過對腦出血患者進行2期CTA掃描，即CTA掃描結束后再進行1次延遲掃描，于血腫內設置1個直徑為10 mm的ROI并測量CT值，以延遲期CT值增高>10%作為泄漏征陽性。泄漏征預測血腫擴大的敏感度(93.3%)和特異度(88.9%)均高于斑點征[27]。但CTA并非急性腦出血患者入院后常規檢查項目，且存在一定風險，其不良事件包括暫時性腎功能障礙和對比劑過敏，且2次CTA掃描使患者接受的輻射劑量較高，使泄露征在臨床工作中并未得到廣泛應用，且對于延遲時間尚有較大爭議，因此，延遲時間的標準化還需進一步探討。

4.6 平掃CT征象 黑洞征表現為在平掃CT血腫內相對高密度區域完全包裹著相對低密度區域，后者可呈圓形、橢圓形或短棒狀，界限清楚且不與周圍腦組織相連，血腫內2個不同密度區域的CT值至少相差28 HU。研究[28]表明黑洞征與血腫擴大相關，其預測血腫擴大的敏感度為43.8%，特異度為84.54%，陽性預測值和陰性預測值分別為48.28%和82.00%；在另一項針對206例腦出血患者的研究[29]中，黑洞征預測血腫擴大的敏感度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為31.9%、94.1%、73.3%和73.2%；均表明黑洞征預測血腫擴大的特異度較高。黑洞征中的低密度可能代表新鮮的出血，未破裂的紅細胞在平掃CT中密度較低；血塊回縮后，紅細胞破裂，血紅蛋白釋放，CT示密度升高。

混雜征為血腫內混雜著界限清楚的相鄰低密度和高密度區域，CT值至少相差18 HU，且相對低密度區域不能包裹在高密度區域內[30]，其預測血腫擴大的敏感度為39.3%，特異度為95.5%，陽性預測值和陰性預測值分別為82.7%和74.1%。在常規頭顱CT平掃圖像中易于識別混雜征，是血腫擴大的獨立預測指標，并具有高特異度。混雜征代表不同時期的出血，新鮮出血紅細胞未破裂，血紅蛋白未釋放，因此在平掃CT上，新鮮出血比有血塊回縮的血腫CT值更低。

2017年，Li等[31]提出島征可以預測血腫擴大，島征定義為存在與主要血腫分開的≥3個散在的小血腫，或部分或全部與主血腫相連的小血腫≥4個；其預測血腫擴大的敏感度為44.7%，特異度為98.2%，陽性預測值和陰性預測值分別為92.7%、77.7%。血腫擴大時，島狀小血腫可能是由鄰近小動脈的活動性出血所致。

平掃CT是急性腦出血患者入院后的常規檢查項目，臨床應用廣泛，因此平掃CT征象對于臨床預測血腫擴大有更高價值。但CT平掃征象預測血腫擴大的效能仍存在爭議，如島征的預測價值尚需更多臨床試驗以進一步觀察。目前上述國內外研究多為單中心研究，存在觀察者偏倚，還需大樣本、多中心研究加以驗證。

綜上所述，腦出血患者中約1/3可能發生血腫擴大，提示預后不良。潛在的血腫擴大預測指標有助于臨床對腦出血患者進行分層，并積極采取相應干預措施。識別預測血腫擴大的臨床、實驗室、影像學指標對臨床工作尤為重要，需高度重視。