PET及PET/CT對抑郁癥的研究現狀及進展

，， ，，

(西南醫科大學附屬醫院核醫學科，四川 瀘州 646000)

抑郁癥是一種常見的心理障礙，可由多種原因引起，以顯著而持久的情緒低落、愉快感缺失為核心癥狀,可導致一系列生理、心理及社會功能障礙，患者存在潛在的高自殺風險。WHO調查發現，全球抑郁癥患者約3.22億例，占世界人口的4.4%[1]，為全球最重要的致殘性疾病之一[2]。流行病學資料顯示，中國人中約20%存在抑郁癥狀，其中7%為重度抑郁，抑郁癥已占據中國疾病所致經濟負擔的第2位[3]。抑郁癥的發病機制一直是醫學領域的研究熱點和難點，影像學研究是探討其發病機制的重要途徑。通過檢測放射性核素標記的葡萄糖、氨基酸、脂肪及某些神經遞質隨時間的變化，測定腦局部的血流、葡萄糖代謝及受體分布，從而可描繪大腦局部功能代謝和神經化學變化[4]。PET/CT將PET與CT融合，將病理生理變化與形態結構融為一體，對于精神疾病的診斷和治療效果評價具有優勢。本文從腦血流灌注、葡萄糖代謝及腦受體顯像方面對PET及PET/CT在抑郁癥研究中的現狀及進展進行綜述。

1 腦血流灌注顯像

在對抑郁癥患者的局部腦血流灌注的影像學研究[5]結果中，均發現額葉、顳葉、枕葉、頂葉和扣帶回血流灌注發生變化。

部分學者對抑郁癥患者腦的血流灌注進行PET研究，認為抑郁癥患者靜息狀態下右側丘腦和尾狀核的局部腦血流量(regional cerebral blood flow， rCBF)增加，左側額前回和右側前扣帶回rCBF減低。Monkul等[6]發現，與對照組比較，抑郁癥患者右側前扣帶回、雙側后扣帶回、左側海馬旁回和右側尾狀核血流灌注增加，且抑郁癥的嚴重程度與左側中下額葉、右側額內葉和右側前扣帶回血流量呈負相關，與右側丘腦血流量呈正相關，提示其邊緣系統—皮層通路靜息態血流異常。Fu等[7]采用3D動脈自旋標記(arterial spin labeling， ASL)和18F-FDG PET/CT探討重度抑郁癥患者前額葉的腦血流灌注和葡萄糖代謝功能改變，發現前額葉rCBF和標準攝取值(standard uptake value， SUV)均降低，且與患者的抑郁癥狀密切相關，提示前額葉可能是重度抑郁癥患者的重要功能區域，有望為診斷抑郁癥提供新的線索，且18F-FDG-PET/CT對前額葉功能異常的識別比3D ASL敏感。

2 腦代謝顯像

近年來，有學者致力于觀察應用抗抑郁劑治療前后抑郁癥患者腦葡萄糖代謝改變。Smith等[8]發現，重癥抑郁癥患者服用西酞普蘭后，前皮質區葡萄糖代謝減少，而后皮質區增加，且此改變與口服藥物后臨床改善有關。目前認為對患者左側前額葉皮質背外側區行高頻重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation， rTMS)可治療抑郁癥。Kreuzer等[9]采用18F-FDG PET并結合漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression rating scale， HAM-D)評估難治性抑郁癥患者高頻rTMS治療前后腦局部葡萄糖代謝的變化與療效之間的關系，發現左側前額葉背側區和前扣帶皮層局部葡萄糖代謝增加多提示臨床療效較好。Wu等[10]使用18F-FDG PET觀察接受舍曲林治療1周的抑郁癥患者行睡眠剝奪(total sleep deprivation， TSD)前后的腦葡萄糖代謝率，發現抑郁癥狀的改善與TSD后額下回、眶額回局部葡萄糖代謝率降低以及前額葉背外側區局部葡萄糖代謝率增加有關。Suwa等[11]報道，以電休克療法(electroconvulsive therapy， ECT)治療難治性抑郁癥患者后，發現左側額葉、顳葉皮質區葡萄糖代謝減少，而右側杏仁核和顳葉區域的葡萄糖代謝增加，且左側額顳葉區葡萄糖代謝的減少與右側顳葉內側葡萄糖代謝的增加有關。De Crescenzo等[12]對有關PET研究進行分析，共納入11篇文獻，包括128例患者，提取不同類型干預[TSD、恢復睡眠和選擇性5-羥色胺(5-hydroxytryptamine， 5-HT)再攝取抑制劑治療]后的抑郁癥患者和對照組的腦葡萄糖攝取數據，發現治療后多個腦區顯示葡萄糖代謝減少，提示腦葡萄糖代謝是治療反應的預測因子。目前諸多PET/CT對抑郁癥患者腦葡萄糖代謝率變化的研究[13-14]結果均支持邊緣系統—皮層通路的阻斷與抑郁癥的發生相關這一假說。總之，PET在抑郁癥治療預測及評估方面具有優勢，尚需進一步深入研究。

3 腦受體顯像

近年來腦受體顯像發展迅速，5-HT轉運體(5-HT transporter， 5-HTT)顯像、多巴胺轉運蛋白(dopamine transporter， DAT)及多巴胺受體顯像等體內受體功能顯像技術已用于抑郁癥的病因、診斷及治療等方面研究。

3.1 5-HT系統 5-HT與多種神經精神疾病和神經退行性疾病的病理生理學有關，也是藥物治療的靶點，而中樞5-HT系統功能失調是導致抑郁癥的關鍵性因素。

5-HT1A受體在神經元發育、細胞增殖和樹突分支中起直接作用，尤其是中縫核的5-HT1A自身受體，在抗抑郁治療反應中具有重要作用[15]。Kaufman等[16]以11C-WAY-100635(選擇性5-HT1A受體拮抗劑)為顯像劑進行PET腦顯像和5-HT1A結合定量研究，發現男性重度抑郁癥患者13個腦區的WAY-100635結合電位比男性對照組高67%，且最大差異腦區為中縫核。Pillai等[17]進一步觀察5-HT1A受體在中縫核不同區域(中縫背核、中縫中核、中縫大核)的差異，發現抑郁癥患者中縫背核中5-HT1A自身受體結合率更高，中縫背核和中縫中核中5-HT1A自身受體結合率診斷抑郁癥的靈敏度(94%)和特異度(84%)最高，與將中縫核作為整體研究相比，診斷效能更高。從PET對該生物信號的研究推測，對5-HT1A受體的進一步量化研究不僅可更深入地了解抑郁癥的病理生理機制，識別高風險人群，為治療提供理論依據，還能為新型抗抑郁藥物的研發提供思路，并有望成為用于臨床診斷抑郁癥的生物學標志物。

Meyer等[18]使用帕羅西汀或西酞普蘭治療無抗抑郁治療史的抑郁癥患者4周，并采用11C-DASB PET觀察治療前后紋狀體5-HTT結合電位的變化，發現與健康對照者比較，治療后抑郁癥患者紋狀體5-HTT結合電位下降約80%，即抗抑郁藥物占據了約80%的5-HTT結合電位，這是該類藥物抗抑郁作用的機制。采用PET監測抑郁癥患者5-HTT結合電位變化水平，可能對藥物療效評估有指向性作用。

5-HTT是一種單胺轉運蛋白，通過從細胞外液中去除5-HT調節神經傳遞，其主要由5-HT能神經元表達。研究[19]表明5-HTT是5-HT通路的關鍵分子之一，在抑郁癥的病理生理過程中具有重要作用。為評估人體內選擇性5-HT再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors， SSRIs)的抗抑郁作用是否由于下調終端區域5-HTT所致，Lanzenberger等[20]采用11C-DASB PET觀察抑郁癥患者的5-HTT利用率和結合率，發現在抑郁癥的關鍵腦區(雙側韁核、杏仁核-海馬復合體和頦下扣帶回皮質)內5-HTT結合率與中縫中核內5-HTT結合率相比，后者對治療效果預測更有效，提示可根據中縫中核內5-HTT結合率預測治療反應。

3.2 多巴胺系統 腦獎賞回路內多巴胺神經傳遞與抑郁癥的病理生理學、治療反應的認知和藥理學機制有關。Saijo等[21]以11C-FLB 457 PET觀察ECT對于耐藥重度抑郁癥患者的療效，發現重度抑郁癥患者的多巴胺D2受體結合率與健康對照者差異無統計學意義，而ECT后患者右側前扣帶回D2受體結合率下降25.2%，表明ECT的生物學機制與多巴胺能系統有關。孫萌萌等[22]應用11C-雷氯必利PET/CT并結合HAM-D發現首發抑郁癥患者紋狀體D2的受體結合力(non-displaceable binding potential， BPND)下降，且D2受體BPND水平與抑郁癥癥狀相關，表明紋狀體多巴胺受體異常可能是抑郁癥患者中腦紋狀體多巴胺獎賞環路異常的重要分子機制之一。Pecia等[23]以11C-雷氯必利PET觀察抑郁癥患者，發現重度抑郁癥患者腹側紋狀體的D2/D3受體異常升高，可能與焦慮癥狀并存和對抗抑郁劑缺乏反應有關，且認為日益個性化的治療決策可能會減少對一線抗抑郁藥物治療缺乏反應的臨床現象，改善抑郁癥的整體治療效果。PET可為研究抑郁癥的病因、病變機制和個體化臨床診治提供可靠依據。

3.3 去甲腎上腺素轉運體 去甲腎上腺素轉運體在抑郁癥中起重要作用，目前已成為常用治療靶點，如相比單純SSRIs，具有去甲腎上腺素轉運體雙重靶點的抗抑郁藥(文拉法辛、米拉西普蘭、度洛西汀等)可更有效地緩解癥狀。Moriguchi等[24]對重度抑郁癥患者及健康受試者進行S,S-18F-FMeNER-D2 PET掃描，發現重度抑郁癥患者丘腦去甲腎上腺素轉運體BPND值升高29%，尤其是丘腦亞區與前額葉皮質連接處，其BPND值達28.2%。抑郁癥患者丘腦及其亞區中去甲腎上腺素轉運體的高可用性揭示了其去甲腎上腺素傳遞功能的改變，與去甲腎上腺素轉運體親和性高的抗抑郁藥物治療重度抑郁患者具有巨大潛力。

3.4 代謝型谷氨酸受體 谷氨酸信號在調節情感過程中起著重要作用，抑郁癥患者腦內谷氨酸及谷氨酰胺含量較低[25-26]。代謝型谷氨酸受體5(metabotropic glutamatergic receptor 5， MGLUR5)是位于突觸前和突觸后的G-蛋白耦聯受體，存在于細胞表面和胞內的神經元，是谷氨酸的靶向受體。小劑量氯胺酮具有快速的抗抑郁作用，其機制包括促進前額葉皮質中谷氨酸能神經傳遞[27]。Li等[27]采用FDG PET獲得氯胺酮或生理鹽水注射前后抑郁癥患者腦糖代謝的SUV值，發現前額葉皮質SUV的增加與低劑量氯胺酮治療有關，且與氯胺酮治療后第1天的快速抗抑郁反應顯著相關。Esterlis等[28]發現氯胺酮誘導谷氨酸激增，而在谷氨酸激增反應中導致MGLUR5的有效性下降，緩解焦慮癥狀。PET對于探討藥物作用機制具有顯著優勢。目前高達50%抑郁癥患者對一線抗抑郁藥物治療反應較差，氯胺酮可能成為治療抑郁癥的新藥物。

4 小結與展望

PET及PET/CT不僅可用于觀察抑郁癥不同發展階段腦灌注、代謝及功能改變，還可在體檢測神經遞質、神經調節因子等物質，揭示重要的神經病理過程，追蹤病情變化、探討治療效果，為臨床診斷提供客觀依據，同時也可以用于協助研發新型抗抑郁藥物。但目前PET及PET/CT對腦血流灌注及代謝顯像的研究多集中于腦皮層—邊緣系統，對小腦等其他結構的研究較少。神經受體成像通過研究大腦中的特定蛋白質而改變了對精神疾病的理解，隨著新的放射性配體的開發，對神經受體成像的關注需進一步擴大。今后應嘗試對同隊列中每一受試者進行多神經受體顯像，將受體功能與內分泌或免疫數據整合進行研究。