金剛藤治療原發(fā)性肝癌的作用機制及研究思路※

郭錦榮,凌江紅,李紹康

(上海健康醫(yī)學(xué)院附屬周浦醫(yī)院,上海201318)

金剛藤(SmilaxChinaL.)為百合科菝葜屬植物的干燥根莖,記載于《名醫(yī)別錄》,又名金剛根、菝葜、白茯苓、金剛刺,具有活血化瘀、清熱解毒、祛風(fēng)除濕的功效。用于治療腫瘤、風(fēng)濕關(guān)節(jié)痛、跌打損傷、腸炎、痢疾、扁桃體炎、糖尿病、乳糜尿、白帶多、淋證等。現(xiàn)代研究表明金剛藤具有抗腫瘤、抗氧化、抗衰老、抗感染、鎮(zhèn)痛、增強免疫力、抑制血糖和活血的作用,如金剛藤單方可以延長肝癌患者生存期[1],以金剛藤為君藥的復(fù)方菝葜顆粒用于治療非小細胞肺癌,臨床效果明顯[2]。

1 原發(fā)性肝癌研究的臨床意義

原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是一種常見的消化道實體腫瘤,其特點是起病隱匿,惡性程度高,進展轉(zhuǎn)移比較迅速,易復(fù)發(fā),生存周期短,治療棘手,是全球發(fā)病率和死亡率較高的惡性腫瘤之一,且HCC的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢[3]。根據(jù)全球腫瘤統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明,HCC全球發(fā)病率居第6位,死亡率居第2位[4]。國內(nèi)外流行病學(xué)及實驗研究資料均已表明,感染、黃曲霉素、水污染、酒精、肝硬化、性激素、亞硝胺類物質(zhì)、微量元素等都與肝癌的發(fā)病相關(guān)。我國慢性乙肝病毒攜帶者人群基數(shù)龐大,因此肝癌的發(fā)病率較高[5]。HCC已經(jīng)嚴重威脅到我國人民群眾的身體健康,給我國的社會和醫(yī)療帶來了沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。因此,實現(xiàn)肝癌有效防治、早期診治和精準治療是一項艱巨的任務(wù)。

目前,手術(shù)治療仍是肝癌最主要的治療方法,包括肝臟切除和肝臟移植。但因其發(fā)病的特殊性,臨床確診時大多數(shù)已是肝癌晚期,多數(shù)患者因身體狀況、腫瘤大小及部位、肝功能異常、腹水或嚴重黃疸等復(fù)雜原因而不能手術(shù)治療,通常僅有20%的肝癌患者有機會接受外科手術(shù)或肝臟移植治療[6-7],但仍有術(shù)后機體恢復(fù)差、復(fù)發(fā)率高、轉(zhuǎn)移率高及預(yù)后差等不利因素。傳統(tǒng)的藥物化療是癌癥的重要治療策略,但大部分化療藥物是細胞毒性試劑,具有高風(fēng)險和較大的副作用,其產(chǎn)生的化學(xué)抗性是長期治療的主要障礙。因此,當務(wù)之急是要積極尋找更好的新型抗腫瘤藥物替代化療藥物,或降低化療藥物的副作用。其中,天然的植物提取物憑借其在腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等多系統(tǒng)疾病中的良好療效[7],成為目前國內(nèi)外研究和治療的熱點。

2 肝癌的中醫(yī)病機認識

中醫(yī)古籍文獻中并無肝癌之病名,但在《內(nèi)經(jīng)》中可見類似肝癌癥狀的記載。《靈樞·邪氣臟腑病形》中記載：“肝脈急甚者為惡言,微急為肥氣,在脅下若覆杯。”歷代醫(yī)家對相關(guān)病證都有一定的認識,如《嚴氏濟生方》記載：“肥氣之狀,在左脅下,大如覆杯,肥大而似有頭足,是為肝積。”《諸病源候論》認為：“積聚者,由陰陽不和,臟腑虛弱,受于風(fēng)邪,搏于臟腑之氣所為也。”《圣濟總錄》論述：“積氣在腹中,久不瘥,牢固推之不移者,癥也,飲食不節(jié),致臟腑氣虛弱,飲食不消,按之其狀如杯盤牢結(jié),久不已,令人身瘦而腹大,至死不消。”《醫(yī)宗必讀》認為：“積之成也,正氣不足,而后邪氣踞之。”即肝癌乃正氣不足、邪氣盤踞所致。但由于肝癌病程長、各個臨床分期表現(xiàn)各異,現(xiàn)代醫(yī)家對其概念認識也各不相同,總體可以歸為中醫(yī)“癥瘕”“肝積”“積聚”“伏梁”“巖”“肥氣”“鼓脹”“黃疸”“脅痛”“痞氣”“痞滿”等范疇。多數(shù)醫(yī)家認為肝癌是因疫毒侵襲、飲食失常、情志不和、稟賦不足等因素導(dǎo)致臟腑功能失常,肝失疏泄,木橫侮土,濕濁不化,濕熱蘊結(jié),瘀血內(nèi)生,諸邪交爭,損傷肝體,閉阻肝絡(luò),日久形成癌病。癌病形成后藏于臟腑之中,根植于筋骨血脈,氣滯、濕熱、痰瘀、疫毒相互交結(jié),正氣難以抵抗。同時癌疾“穿孔透里”容易復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移,出現(xiàn)黃疸、水腫、鼓脹、虛勞等并發(fā)癥,最終正氣耗竭,陰陽之氣不相順接而亡絕。國內(nèi)外學(xué)者對中醫(yī)中藥抗腫瘤已經(jīng)進行了廣泛而深入的研究,相繼發(fā)現(xiàn)了許多具有抗腫瘤作用且療效確切的中藥,并通過增強免疫、改善血液流變學(xué)、促進細胞凋亡、自噬、改善胃腸功能、抗炎、抗感染等實驗研究證實其有抗腫瘤作用。

3 金剛藤的現(xiàn)代藥理機制研究

吳成富[8]發(fā)現(xiàn)金剛藤中的成分白藜蘆醇通過上調(diào)裸鼠胃癌移植瘤細胞中PDCD5的表達,誘導(dǎo)移植瘤細胞凋亡。NAMBIARD等[9]證實金剛藤中的成分水飛薊賓能使癌細胞發(fā)生G1期阻滯,誘導(dǎo)細胞凋亡,對抗胰腺癌的活性。AGARWALC等[10]研究表明水飛薊賓可使結(jié)腸癌細胞HT-29阻滯在G1期,下調(diào)CDK4、CDK2、cyclinD1、cyclinE蛋白水平,減弱 CDK4、CDK2激酶活性及上調(diào)p21和p27水平對抗結(jié)腸癌。SHARMAG等[11]研究發(fā)現(xiàn)水飛薊賓能使肺癌細胞SHP-77和A-549阻滯在G1期,引起細胞凋亡。翟延君等[12]研究顯示,金剛藤中的成分花旗松素通過上調(diào)宮頸癌細胞Hela的p53和p21水平,誘導(dǎo)Hela細胞的凋亡。此外,本課題組前期對金剛藤、石見穿、絞股藍、藤梨根、龍葵、解毒蕨、半枝蓮、金錢草、透骨消、葉下珠等10種抗肝癌藥物進行篩選,發(fā)現(xiàn)金剛藤對肝癌細胞SMMC-7721的抑制作用最強[13],可將其阻滯于S期,抑制其增殖并誘導(dǎo)凋亡,機制可能與下調(diào)POLD1的表達有關(guān)[14],但其深層的作用機制尚未明確。以上研究均表明,金剛藤抗腫瘤的機制主要是通過阻滯細胞周期,抑制腫瘤細胞活性,發(fā)揮抗腫瘤作用。因此,金剛藤作為一種用于HCC治療的抗癌藥物,其深層機制有待進一步研究。

4 金剛藤為肝癌的研究提供新思路

針對中藥化學(xué)成分比較復(fù)雜、刺激性較大、干擾因素多的特點,本課題組在前期研究中采用血清藥理學(xué)的方法進行抗人肝癌細胞的中藥篩選研究。采用血清藥理學(xué)方法結(jié)合MTT方法檢測10種壯藥含藥血清對人肝癌細胞SMMC-7721生長的抑制情況,研究結(jié)果顯示,金剛藤、藤梨根、葉下珠、半枝蓮的含藥血清均具有較好的抑制肝癌細胞生長及增殖的作用[13]。本研究篩選的金剛藤、藤梨根、葉下珠、半枝蓮4味中藥具有良好的體外抗腫瘤活性,并為臨床用藥提供研究基礎(chǔ),也為未來相關(guān)研究提供新的科研思路,但是有關(guān)其抗腫瘤活性的作用機制仍需要進一步研究。