阿托西班對不同年齡子宮內膜異位癥不孕患者行解凍胚胎移植妊娠結局的影響

王 影，胡晶晶，吳 榮，王 超，李 君，魏兆蓮

體外受精-胚胎移植(invitrofertilization andembryo transfer，IVF-ET)技術從1978年第一例試管嬰兒誕生至今日趨成熟，已經作為治療不孕不育癥的重要手段在全世界得到廣泛應用。子宮內膜異位癥(endometriosis，EMS)是一種以子宮內膜腺體和間質出現在子宮外并異常生長為特征的婦科疾病[1]。EMS患者常常合并不孕，發生率約為30%～50%，不孕癥患者中一部分為EMS患者，發生率約為25%～50%[2]。

EMS不孕患者行IVF-ET助孕時的妊娠率較男性因素和輸卵管因素不孕患者明顯下降[3]。研究[4]表明，EMS患者血清中有較高的縮宮素(OT)水平。前期研究[5]顯示，OT作用于子宮結合帶中的縮宮素受體(OTR)，激活Ca2+子通道，釋放出Ca2+，從而達到子宮平滑肌收縮的作用，也可刺激花生四烯酸、前列腺素(PG)F2a產生和釋放，從而刺激子宮收縮，這可能是導致EMS患者子宮內膜蠕動過強和蠕動障礙的主要原因。過強的子宮收縮可導致子宮內膜蠕動波增加，導致胚胎的異位著床或不著床，降低宮內妊娠率[6]。研究[7]顯示，反復種植失敗的患者子宮內膜蠕動頻率明顯增加，使用阿托西班后，可顯著提高種植率和妊娠率。該研究對行F-ET的684例 EMS不孕患者進行回顧性分析，以探討阿托西班對不同年齡子宮內膜異位癥不孕患者行F-ET妊娠結局的影響。

1 材料與方法

1.1病例資料2014年1月～2017年7月在安徽醫科大學第一附屬醫院生殖中心行F-ET的EMS不孕患者，共684例。納入標準：① EMS不孕患者經腹腔鏡或經腹手術證實，不孕年限>1年；② 年齡在20～45歲之間；③ 卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)<10 IU/L；④ 血清CA125<35 IU/L；⑤ 第5天的優質囊胚數>1個；⑥ 移植周期<3次。排除標準：① 子宮異常(宮腔息肉、宮腔粘連及子宮肌瘤等)；② 輸卵管積水；③ 患者在行F-ET前使用促性腺激素釋放激素激動劑治療后月經未恢復正常者；④ ET日子宮內膜厚度<7 mm；⑤ 其他影響受孕的內分泌、免疫及代謝性疾病。

1.2分組依據根據F-ET日是否使用阿托西班(Tractocile，6.75mg，瑞士輝凌制藥有限公司)分為觀察組和對照組，觀察組(329例)于移植前0.5 h 靜脈推注小劑量阿托西班，對照組(355例)未使用阿托西班。因年齡是影響妊娠結局的重要因素，因此按年齡是否大于35歲再次分組。

1.3F-ET周期子宮內膜的準備自然周期：平素月經規律，月經第10天左右開始行陰道B超監測卵泡至排卵，排卵后予地屈孕酮片(達芙通，荷蘭雅培)10 mg、Bid口服維持。人工周期：于月經第3天給予戊酸雌二醇片(補佳樂，1 mg，德國拜耳)2 mg、 Bid口服，月經第10天左右行B超監測內膜生長情況，若子宮內膜厚度≥7 mm時，每日加肌肉注射黃體酮注射液(浙江仙琚制藥)60 mg轉化內膜，補佳樂維持原劑量。兩種方案均在內膜轉后第5天行移植解凍的優質胚胎。

1.4F-ET前阿托西班的應用觀察組患者于移植前0.5 h緩慢靜脈注射阿托西班，1 min內靜脈注射完。

1.5黃體支持及妊娠診斷ET后予肌肉注射黃體酮60 mg/d及口服地屈孕酮片10 mg，Bid。ET后第14天測血β-hCG>25 U/L者確定為生化妊娠，并繼續給予黃體支持；ET后第30～35天行陰道超聲了解胚胎發育情況包括孕囊位置及個數，宮腔內見孕囊者為臨床妊娠，28周內妊娠丟失為流產，包括自然流產及胚胎停止發育。

2 結果

2.1一般情況觀察組和對照組在不孕年限、內膜厚度、移植數、孕囊數和其他生化指標等方面差異均無統計學意義(P<0.05)，但兩組的年齡(t=2.45，P=0.02)差異有統計學意義。見表1。

表1 觀察組和對照組一般情況的比較

2.2不同年齡組中觀察組與對照組一般資料的比較通過分析觀察組和對照組的一般情況，結果顯示兩組的年齡不一致，同時結合臨床，年齡是影響妊娠結局的重要因素，因此按照年齡是否大于35歲分組，消除年齡對妊娠結局的影響后再比較藥物的影響。

兩個年齡組中觀察組和對照組患者的年齡、體質量指數(BMI)、不孕年限、FSH、基礎雌二醇(E2)及黃體生成素(LH)以及移植日內膜厚度等比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3不同年齡組中觀察組與對照組妊娠結局的比較兩個年齡組中觀察組的胚胎種植率、生化妊娠率、臨床妊娠率及活產率均顯著高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；年齡≤35歲組中觀察組的流產率顯著低于對照組，差異有統計學意義(P=0.02)。見表2。

2.4單因素和多因素logistic回歸分析從臨床上考慮，臨床妊娠率是所有關心的結局，因此，按照臨床妊娠的發生與否分組，進一步探索其影響因素。單因素logistic回歸分析顯示：年齡組、使用阿托西班和移植胚胎數是臨床妊娠的影響因素，變量定義：未發生臨床妊娠=0，臨床妊娠=1；≤35歲=0，>35歲=1；未用阿托西班=0，使用阿托西班=1；移植胚胎數=實際數。多元logistic回歸結果見表3。使用阿托西班、年齡和移植胚胎數對臨床妊娠結局有影響。

表2 觀察組與對照組妊娠結局的比較[n(%)]

*理論頻數小于5，采用校正χ2檢驗

表3 臨床妊娠結局的多因素logistic回歸結果

3 討論

EMS是婦科的常見病，與不孕密切相關，約30%～50%的EMS患者合并不孕癥，而25%～50%的不孕癥患者合并有EMS[2, 8]。在接受IVF-ET助孕的患者中EMS不孕患者的臨床妊娠率較男方因素和輸卵管性不孕的患者明顯下降。EMS患者相對于其他因素不孕患者的胚胎著床率降低[9]。

IVF-ET 成功的關鍵性因素包括良好的胚胎質量和子宮內環境，良好的子宮內環境包括合適的子宮內膜厚度及形態，較好的子宮內膜血流灌注及無過多的子宮收縮活動。EMS患者的子宮內膜容受性的改變，可能是導致其不孕和IVF治療妊娠率降低的原因之一[5]。EMS患者子宮平滑肌細胞過度表達OTR，引起子宮的異常收縮，從而導致痛經并影響胚胎IVF結局，降低妊娠率、著床率[10]。研究[11]表明內異癥不孕患者行F-ET，內異癥組在著床窗期子宮內膜蠕動頻率比輸卵管因素顯著增加。這反應了內異癥不孕患者可能存在OT/OTR系統的高度活化表達，導致血清OT、PGF2a水平增加以及子宮內膜蠕動波頻率增加。研究[12]表明子宮內膜蠕動頻率<2次/min的患者臨床妊娠率最高， 隨著蠕動頻率的增加，臨床妊娠率就會明顯下降。因此，抑制過強的子宮收縮可能會起到提高種植率和保胎的作用。

阿托西班是催產素/加壓素 V1A受體拮抗劑的混合制劑，其與OT競爭位于子宮肌細胞膜、蛻膜、胎膜上的OTR，抑制細胞內質網Ca2+的釋放，阻斷Ca2+的內流，抑制OT誘導的PGF2a的產生，從而抑制縮宮素對子宮的收縮作用，且此作用呈劑量依賴性[13]。Pierzynski et al[14]首次將阿托西班應用于生殖領域，使得一名42歲女性，有15年不孕史，7次移植失敗，共移植了12枚優質胚胎的RIF患者，在第8次移植前應用阿托西班觀察到其子宮收縮頻率明顯降低并成功獲得妊娠且活產。本文回顧性分析阿托西班對EMS患者行F-ET助孕妊娠結局的影響。結果顯示不同年齡組中觀察組的胚胎著床率、生化妊娠率、臨床妊娠率及活產率均顯著高于對照組。可以認為阿托西班能提高子宮內膜異位癥不孕患者的妊娠結局。而阿托西班的安全性也得到證實，阿托西班作為縮宮素受體拮抗劑已經應用于治療先兆早產，作為先兆早產的保胎藥物，對子宮具有特異性，對其他系統幾乎無作用。且Pierzynski et al[15]研究發現阿托西班對人類精子活性以及兔胚胎發育無任何毒性作用，對人胚胎未發現有致畸作用，是一種安全有效的保胎藥物。

綜上所述，EMS合并不孕患者的子宮內膜容受性降低、子宮蠕動頻率高是導致其在IVF-ET治療中的著床率及臨床妊娠率較輸卵管因素及男方因素不孕患者低的原因之一。而阿托西班能有效降低子宮內膜的異常蠕動，在IVF-ET臨床應用得到一定的認可。本研究得出：在控制年齡和移植胚胎數的前提下，EMS合并不孕患者F-ET前應用小劑量阿托西班可明顯改善其妊娠結局。但本研究樣本量有限，仍需大樣本多中心合作來進一步研究證實。