慢性腎臟病4～5期患者血清25羥維生素D水平與左心室肥厚相關性的研究

王麗華,任 偉，汪 鵬,姜 俊,倪力軍,黃 婷

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)已經成為21世紀威脅人類的主要公共健康問題之一，而心血管疾病是慢性腎臟病最常見的并發癥及首要的死亡原因。血清25(OH)D是反映機體維生素D水平的指標，有調查[1]顯示，隨著CKD的逐漸進展，25(OH)D的缺乏逐漸增加，其缺乏可使罹患高血壓、心血管疾病等的危險性增加。既往研究[2]顯示25(OH)D缺乏與左心室肥厚、心功能和心力衰竭患者死亡率和預后有密切相關，但研究對象主要是血液透析或老年患者[3]。而CKD4～5期這部分患者的相關研究較少，無研究探討血清25(OH)D水平對左心室肥厚的預測價值。該研究進一步探討CKD4-5期患者維生素D缺乏與左心室肥厚的相關性。

1 材料與方法

1.1病例資料回顧性分析2016年5月～2017年8月在安徽省立醫院腎內科治療的CKD4～5期患者223例，排除已行腎替代治療及基礎有肥厚性心肌病、擴張性心肌病或心肌淀粉樣病變患者，排除已經口服活性維生素D的CKD患者。

1.2研究方法和觀察指標

1.2.1研究方法 所研究的患者為首次來我科住院的患者，入院后記錄患者的性別、年齡、體質量、身高、體質量指數(body mass index，BMI)、基礎腎臟疾病。次日晨起抽取血清檢測25(OH)D水平，并完善其他相關檢驗指標，同時行心臟超聲檢查。采用羅氏C6000電化學發光儀，化學發光法檢測血清25(OH)D水平；采用貝克曼LH750，五分類血細胞分析儀檢測血紅蛋白(hemoglobin, Hb)、平均紅細胞體積(mean corpuscular volume，MCV)、平均紅細胞血紅蛋白量(mean red blood cell hemoglobin，MCH)、平均紅細胞血紅蛋白濃度(mean erythrocyte hemoglobin concentration，MCHC)；采用貝克曼AU5800生化分析儀，流水檢測血鈣(calcium，Ca)、血磷(phosphorus，P)、血鎂(magnesium，Mg)、肌酐(creatinine，Cr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血清白蛋白(albumin，ALB)、血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL)；采用西門子IMMULITE 2000化學發光法檢測全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)；采用荷蘭飛利浦 IE33彩色多普勒超聲診斷儀，S5-1成人探頭，頻率1～5 MHZ，患者采取左側臥位，測量左心室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic dimension，LVIDd)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT)、室間隔厚度(interventricular septum thickness，IVST)、左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)。

1.2.2診斷標準和計算公式 按照美國與歐洲超聲心動圖學會推薦，以左心室質量指數(left ventricular mass index，LVMI)男性≥125 g/m2、女性≥110 g/m2為診斷LVH的標準。計算左心室質量(left ventricular mass，LVM)與LVMI：LVM(g)=0.8×1.04×[(IVSTd+LVIDd+IVPWTd)3-LVIDd3]+0.6；LVMI(g/m2)=LVM(g)/體表面積(body surface area，BSA)(m2)。計算BSA采用DuBois公式：BSA(m2)=0.202 47×身高(m)0.725×體質量(kg)0.425。

根據世界衛生組織建議將血清25(OH)D水平≤20 μg/L作為維生素D缺乏診斷標準。BMI=體質量(kg)/身高(m)2。

CKD診斷標準：指腎臟結構或功能異常，伴或不伴估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)降低，表現為下列之一：腎臟病理異常；腎損害指標(包括血或尿成分)異?；蛴跋駥W檢查異常；eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)超過3個月，有/無腎損害。

根據美國腎臟病基金會的KDOQI指南將CKD分為5期：1期：腎功能正常，90 ml/(min·1.73 m2)≤eGFR；2期：腎功能輕度下降，60≤GFR<90 ml/(min·1.73 m2)；3期：腎功能中度下降，30≤eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)；4期：腎功能重度下降，15≤eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)；5期：腎衰竭，eGFR<15 ml/(min·1.73 m2)或透析。eGFR采用CKD-EPI公式：eGFR=a×[血清肌酐(mg/dl)/b]c×(0.993)年齡(歲)。其中女性：a=144，b=0.7；男性：a=141，b=0.9；因本文研究的為CKD4～5期患者，故c=-1.209。

2 結果

2.1一般資料分析223例患者中，男149例，女74例，年齡18～85(53.88±18.12)歲，eGFR 1～29(8.39±5.70)ml/(min·1.73 m2)，CKD 4期71例，CKD 5期 152例。其中慢性腎小球腎炎98例，糖尿病腎病52例，高血壓性腎損害43例，其他30例(包括慢性梗阻性腎病8例，成人型多囊腎8例，ANCA相關性血管炎腎損害5例，多發性骨髓瘤腎損害2例，高尿酸性腎病2例，系統性紅斑狼瘡性腎炎1例，乙型肝炎病毒相關性腎病1例，原發性干燥綜合征腎損害1例，移植物抗宿主病腎損害1例，蛇咬傷后致慢腎衰1例)。

表1 223例患者的一般臨床資料

223例患者LVMI均值為50.50～333.0(132.23±36.65)g/m2，男149例，LVMI 71～333(135.19±39.46)g/m2；女74例，LVMI 50～221(126.27±29.55)g/m2。LVH組130例(58.3%)，其LVMI 110～333(153.39±32.72)g/m2，男79例，女51例，有高血壓病史的99例(76.2%)，無高血壓病史31例(23.8%)，血清25(OH)D水平2.3～32.02(8.62±5.98)μg/L，血清25(OH)D缺乏的124例，血清25(OH)D正常的6例。非LVH組93例(41.7%)，其LVMI 50～125(102.65±14.92)g/m2, 男70例，女23例，有高血壓病史66例(71%)，無高血壓病史27例(29%)，血清25(OH)D水平2.49～48.37(12.83±8.33)μg/L，血清25(OH)D缺乏的79例，血清25(OH)D正常的14例。

LVH組的血清25(OH)D水平明顯低于非LVH組，兩組間差異有統計學意義(t=4.163,P<0.001)；LVH組的女性構成比例明顯高于非LVH組間，差異有統計學意義( χ2=5.141,P=0.034)；LVH組與非LVH組的高血壓病史患者的比例差異無統計學意義( χ2=0.758，P=0.474)；同時LVH組的eGRF、HB、MCHC、Ca、TG、LVEF明顯低于非LVH組，而P、Mg、iPTH、HDL、BMI明顯高于非LVH組，差異均有統計學意義。見表1。

2.2LVMI的Spearman直線相關分析血清25(OH)D水平與LVMI呈負相關性，相關系數ρ=-0.260，P<0.001(表2)。并且HB、MCHC、Ca、P、LVEF、BMI均與LVMI呈負相關性(相關系數ρ分別為-0.146、-0.138、-0.137、-0.198、-0.443、-0.168,P<0.05)，見表2；BUN、iPTH 、HDL與其呈正相關性(相關系數ρ分別為0.157、0.170、0.154,P<0.05)。見表2。

表2 左心室質量指數的Spearman直線相關分析

2.3LVH的多因素Logistic回歸分析LVH的相關因素分析顯示：病因、性別、eGFR、HB、MCHC、Ca、P、BUN、iPTH、25(OH)D、HDL、EF、BMI是LVH的相關因素，將這些相關因素進行多因素Logistic回歸分析結果顯示血清25(OH)D (OR=0.933, 95%CI:0.885～0.983,P=0.010)、LVEF(OR=0.892,95%CI:0.843～0.944,P<0.001)、BMI(OR=1.143,95%CI:1.033～1.246,P=0.010)為LVH的影響因素。但不同病因、性別之間差異無統計學意義。見表3。

表3 LVH的多因素Logistic回歸分析

2.4血清25(OH)D水平對左心室肥厚的ROC曲線血清25(OH)D水平對LVH的ROC曲線下面積為0.672(95%CI:0.602～0.743，P<0.001)，見圖1。25(OH)D水平為9.1 μg/L時診斷LVH的敏感度和特異度最高(敏感度63.4%，特異度61.5%)。

圖1 血清25(OH)D水平對左心室肥厚的ROC曲線

3 討論

隨著醫療技術提高以及醫保政策的調整，CKD患者的平均壽命明顯延長，生活質量明顯提高，但伴隨生存期的延長，CKD患者的慢性并發癥也逐漸增多。其中心血管事件是CKD患者死亡的首要危險因素，也是維持性血液透析患者首要的死亡原因[4]，LVH、充血性心力衰竭和心臟瓣膜病變等已成為CKD患者中最主要的心血管并發癥。據統計，候凡凡 等[5]在調查我國五省市、自治區慢性腎臟病患者心血管疾病危險因素中發現心血管疾病的病死率占CKD病死率的40%～50%，而LVH在CKD患者中所占比例達58.5%以上。

維生素D受體(Vitamin D receptor，VDR)屬于核受體超家族成員，其復合物與細胞核的維生素D反應元件相結合，激活或抑制含有維生素D反應元件的基因發揮其生物學作用，研究[6]顯示VDR在人體的心肌和免疫系統中廣泛表達，有廣泛的生理學作用，如對心肌細胞的收縮、增殖、肥厚、分化等均有影響。VDR中的一個VDR基因遺傳變異(BSMI)與透析人口生存相關，B等位基因BSMI多態性可作為改變維生素D水平的終末期腎衰竭患者信號的新標志，這種改變的BB基因型導致左心室質量的增加[7]。低維生素D水平和高FGF23水平與患者心血管死亡率有明顯相關性[8]，在老年高血壓患者動脈僵硬度和左室肥厚中起著重要的作用。

本研究顯示在非LVH組血清25(OH)D水平明顯高于LVH組, 差異有統計學意義，維生素D缺乏組LVH比例明顯高于維生素D正常組，LVMI與血清25(OH)D相關分析也提示兩者間存在負相關性；多因素回歸分析結顯示血清25(OH)D水平缺乏是LVH的危險因素，進一步研究顯示血清25(OH)D水平在9.1 μg/L診斷LVH的敏感度、特異度最佳。既往也有多位專家研究顯示維生素D的缺乏可導致心血管等多方面的并發癥，而維持機體維生素D在正常水平具有良好的保護心室肌的效應。Rodriguez et al[9]在急性冠狀動脈綜合征和正常健康成人的病例對照研究中發現，患病組血清25(OH)D水平明顯低于健康對照組。Dogan et al[10]研究顯示低維生素D水平是冠狀動脈慢性完全閉塞(CTO)患者預后不良的獨立預測因子。更有實驗研究[11]證實心肌細胞、內皮細胞和血管平滑肌細胞均會受維生素D代謝產物的影響，RAAS系統的激活、LVH的發生以及血管功能的障礙等均與低血清25(OH)D水平有密切關系。Porto et al[12]最新研究顯示維生素D缺乏與左心室肥厚以及左心室功能下降明顯相關，50%的老年人心力衰竭與維生素D缺乏有關，其與性別和肥胖定性為心力衰竭和心律失常的危險因素，與嚴重的左心室功能障礙有關，并可作為心源性猝死的一個獨立的標記。

本研究顯示BMI為LVH的獨立危險因素，BMI值在LVH組明顯高于非LVH組，目前許多疾病的主要致病因素為肥胖，在心血管疾病尤甚。高血壓伴有肥胖患者的LVH的發生和發展可能因為體內血清脂聯素水平的降低而加速，而肥胖患者因為多伴有交感神經興奮性增加、血容量增加、胰島素抵抗等因素，而導致LVH[13]。貧血在CKD患者中普遍存在，本研究中HB兩組間差異有統計學意義，直線相關分析也提示HB與LVMI呈負相關性。當HB減少時，心臟輸出量持續升高，心臟負荷增加，長期的血流動力學的變化導致LVH。

本次統計結果顯示女性在LVH組較非LVH組更常見，兩組間差異有統計學意義。既往侯凡凡 等[5]的研究也發現女性患者的LVH更為常見，女性是CKD合并LVH的主要危險因素，考慮可能與絕經期或絕經后或CKD患者女性體內激素水平變化有關。而在絕經期前，女性是左心室肥厚的保護性因素。Pedram et al[14]研究也顯示左心室肥厚的患病率存在性別差異，考慮也可能與性激素作用等因素影響有關。但Amoako et al[15]在對加納慢性腎臟病左心室肥厚的研究中發現，LVH的患病率男性左心室肥厚的幾率更大，考慮可能與性別差異的身體大小有關，因為LVM是BMI的函數，而BMI與LVH顯著相關。而Dubin et al[16]的最新研究顯示性別與LVMI無明顯相關性，根據美國超聲心動圖協會指南將LVMI分成四個分位點，研究結果顯示男性患者在LVMI>49 g/m2.7時明顯增加心力衰竭的風險，在49≤LVMI≤56 g/m2.7時，增加死亡風險，但在LVMI>56 g/m2.7時與死亡風險無明顯相關。而女性患者只有在LVMI>59 g/m2.7時，心力衰竭與死亡的風險都顯著增高。目前性別與左心室肥厚的關系及相關機制尚不明確，仍有待進一步研究。

綜上所述，通過本次回顧性調查研究顯示，血清25(OH)D缺乏及LVH在CKD4～5期患者中普遍存在，血清25(OH)D的缺乏與LVH的危險性增加有關，與LVMI呈顯著負相關性。然而，本研究尚存在以下幾點局限性：首先，本研究只是一個單中心的橫斷面觀察研究，無法在CKD4～5期患者中得出血清25(OH)D水平與左心室肥厚之間的因果結論。其次，結論不能完全排除混雜因素的影響，且未分析血清25(OH)D水平的動態變化和左心室肥厚之間的關系。第三，研究結果是否適合其他群體尚不確定。因此，研究結果仍需要進一步的研究來證實。