基礎(chǔ)促甲狀腺素對(duì)體外受精助孕結(jié)局的影響

婁 華，馬 倩，付喜玲，王寶金

亞臨床甲狀腺功能減退( subclinical hypothyroidism，SCH)是以血液中游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)正常而TSH水平升高為特征的內(nèi)分泌代謝性疾病。甲狀腺作用廣泛，SCH 狀態(tài)可致月經(jīng)紊亂、不孕或流產(chǎn)等。 2017年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)發(fā)布《2017年妊娠及產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》指出妊娠早期SCH的診斷，不再以TSH 2.5 mIU/L而是推薦TSH 4.0 mIU/L為切點(diǎn)值[1]。然而，IVF-ET前TSH應(yīng)該控制的水平，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。該研究探討TSH水平對(duì)IVF-ET妊娠結(jié)局的影響，為IVF-ET助孕前需臨床干預(yù)的TSH水平提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1病例資料對(duì)3 039例2011年8月～2015年12月于鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院生殖中心首次接受IVF-ET助孕女性的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 卵巢儲(chǔ)備功能正常；② 無(wú)甲狀腺疾病史；③ 采用促性腺激素釋放激素長(zhǎng)方案降調(diào)節(jié)；④ 夫妻雙方染色體正常；⑤ 新鮮胚胎移植周期。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 肝腎功能不全、心功能不全及嚴(yán)重肥胖患者；② 多囊卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮畸形；③ 接受供卵助孕。

1.2方法

1.2.1臨床助孕過(guò)程 采用我中心“黃體中期長(zhǎng)方案”控制性促排卵[2]，行“超聲引導(dǎo)下經(jīng)陰道取卵術(shù)”，選取優(yōu)質(zhì)胚胎移植后予黃體支持，移植后2周查血β-hCG，hCG陽(yáng)性者移植4周后陰道超聲見(jiàn)宮內(nèi)孕囊為臨床妊娠。

1.2.2檢測(cè)指標(biāo) ① 獲卵數(shù)；② 移植胚胎數(shù)；③ 種植率(%)=孕囊數(shù)/移植胚胎數(shù)×100%；④ 總周期數(shù)；⑤ 臨床妊娠率(%)=臨床妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%；⑥ 優(yōu)胚率(%)=優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)/可移植胚胎×100%；⑦ 流產(chǎn)率(%)=流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%；⑧ 活產(chǎn)率(%)=有活產(chǎn)嬰兒出生的分娩次數(shù)/移植周期數(shù)×100%；⑨ 促性腺激素(Gn,果納芬，瑞士默克雪蘭諾公司，112.5～300 IU)用量；⑩ Gn天數(shù)。

2 結(jié)果

2.1一般資料的比較3 039例IVF患者，低齡、高齡組對(duì)照組與研究組間年齡、不孕年限、基礎(chǔ)FSH等基本資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1、2。

表1 低齡組IVF/ICSI-ET患者一般資料比較

表2 高齡組IVF/ICSI-ET患者一般資料比較

2.2患者的臨床資料比較低齡對(duì)照組種植率低于研究組，高齡對(duì)照組種植率高于研究組(P<0.05)，高齡和低齡對(duì)照、研究?jī)山M間優(yōu)胚率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率及活胎率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3、4。

表3 低齡組IVF-ET患者臨床資料比較

表4 高齡組IVF/ICSI-ET患者臨床資料比較

2.3TSH水平實(shí)驗(yàn)室及臨床相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析基礎(chǔ)TSH水平與PRL呈正相關(guān)性(P<0.05)，與臨床妊娠率、流產(chǎn)率均無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)，見(jiàn)表5。

3 討論

甲狀腺功能減退又稱(chēng)“甲減”，為育齡期婦女的常見(jiàn)疾病之一，包括甲減、亞臨床甲減、低甲狀腺素血癥和甲狀腺自身抗體陽(yáng)性等[3]。妊娠期SCH婦女發(fā)展為臨床甲減的危險(xiǎn)率為2%～5%，且其發(fā)生率與TSH水平成正比[4]。

年齡是影響臨床妊娠的一個(gè)關(guān)鍵性因素。30歲以后IVF-ET成功率逐漸下降，35歲以后更顯著，年齡超過(guò)40歲是卵巢低反應(yīng)公認(rèn)的高危因素。因此，為排除年齡的干擾，本研究將患者分為低齡和高齡兩組，結(jié)果顯示同一年齡組內(nèi)，移植胚胎數(shù)、臨床妊娠率，流產(chǎn)率，種植率無(wú)差異，但不論TSH≤2.5 mIU/L還是2.5

SCH影響垂體-甲狀腺軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，導(dǎo)致促甲狀腺激素釋放激素(TRH)水平升高，進(jìn)而促進(jìn)泌乳素(PRL)的分泌。此外，甲減會(huì)影響多巴胺代謝，降低多巴胺分泌，增加PRL的分泌[6]。因而，甲減常合并高泌乳素血癥，易致排卵障礙、黃體功能不足、月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)。本研究證實(shí)了基礎(chǔ)TSH水平與PRL呈正相關(guān)性，可見(jiàn)SCH 可由高水平的TSH引發(fā)PRL分泌增多，進(jìn)而影響女性生殖內(nèi)分泌軸，進(jìn)而影響輔助生殖妊娠結(jié)局。

表5 TSH與實(shí)驗(yàn)室及臨床相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)分析

甲狀腺激素能促進(jìn)FSH誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞表面的LH、人絨毛膜促性腺激素(hCG)受體的生成，并影響孕激素的分泌，因此SCH可能減少顆粒細(xì)胞對(duì)FSH的反應(yīng)性，降低卵泡質(zhì)量，增加不良妊娠結(jié)局如流產(chǎn)、早產(chǎn)等的風(fēng)險(xiǎn)[7]。大部分學(xué)者認(rèn)為界定亞臨床甲減的TSH正常上限值為2.5 mIU/L，因此妊娠早期階段當(dāng)TSH高于2.5 mIU/L時(shí)需要治療。研究[8]顯示IVF患者，TSH高于2.5 mIU/L 組發(fā)生早產(chǎn)和低出生體重兒的概率明顯大于TSH低于2.5 mIU/L組。Fumarola et al[9]的一項(xiàng)回顧性研究顯示TSH水平高于2.5 mIU/L的臨床妊娠率顯著低于TSH水平正常者，而獲卵數(shù)、胚胎數(shù)及卵巢低反應(yīng)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。李真 等[10]研究表明TSH水平控制在2.5 mIU/L以下時(shí)，胚胎種植率、臨床妊娠率均明顯提高，且妊娠早期流產(chǎn)率顯著降低。但是也有很多學(xué)者認(rèn)為低于4.0 mIU/L范圍內(nèi)，TSH水平對(duì)于IVF/ICSI-ET的妊娠結(jié)局無(wú)明顯影響。劉蓉 等[11]研究顯示IVF/ICSI-ET前TSH≥2.5 mIU/L但是<4.2 mIU/L時(shí)不增加早期自然流產(chǎn)率，也不影響新生兒出生體重。張艷馨 等[12]發(fā)現(xiàn)，TSH在0.3～4.2 mIU/L區(qū)間時(shí)，TSH水平對(duì)于IVF/ICSI-ET的妊娠結(jié)局無(wú)明顯影響。2017年的美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)(ATA)指南推薦妊娠早期TSH為4.0 mIU/L是診斷甲減的切點(diǎn)值。本研究將年齡分層后結(jié)果顯示TSH≤2.5 mIU/L時(shí)優(yōu)胚率在低齡組低于而在高齡組高于TSH 2.5～4.0 mIU/L時(shí)，高齡組和低齡組優(yōu)胚率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率及活胎率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；基礎(chǔ)TSH水平與臨床妊娠率、流產(chǎn)率均無(wú)明顯相關(guān)性，提示當(dāng)基礎(chǔ)甲功三項(xiàng)在正常范圍內(nèi)時(shí)TSH水平不影響IVF-ET結(jié)局，將TSH 4.0 mIU/L作為IVF-ET前TSH應(yīng)該控制的切點(diǎn)值是合理的。

綜上，是否需要對(duì)TSH 2.5～4.0 mIU/L的患者行IVF助孕前進(jìn)行預(yù)治療，仍需進(jìn)一步的研究和探討。本研究?jī)H是初步的回顧性分析，存在一定局限性，如沒(méi)有分析抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體對(duì)IVF-ET結(jié)局的影響，沒(méi)有對(duì)新生兒的遠(yuǎn)期結(jié)局進(jìn)行隨訪，尚需要進(jìn)行大樣本的前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證。