心臟交感神經(jīng)活性評(píng)估方法學(xué)研究進(jìn)展

汪京嘉綜述，唐熠達(dá)審校

交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）是自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS）的一部分，與副交感神經(jīng)保持相互制約平衡的狀態(tài)。近年來，大量研究結(jié)果提示交感神經(jīng)過度激活與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、高血壓、心律失常、心力衰竭等疾病相關(guān)[1-2]。其除了直接調(diào)控各器官，還可通過內(nèi)分泌系統(tǒng)（神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)）和免疫系統(tǒng)間接對(duì)其他系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，形成“神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)”。SNS 作為心血管與代謝疾病發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)及重要的潛在治療靶點(diǎn)，在國內(nèi)相關(guān)研究開展有限，本文將對(duì)交感神經(jīng)活性評(píng)估的方法進(jìn)行綜述。

1 交感神經(jīng)參與機(jī)體調(diào)控的機(jī)制

交感神經(jīng)的低級(jí)中樞位于脊髓T1-L3節(jié)段的灰質(zhì)側(cè)柱的中間外側(cè)核。周圍部包括交感干、交感神經(jīng)節(jié)，以及由節(jié)發(fā)出的分支及攀附于各效應(yīng)器的交感神經(jīng)叢等[3]。交感神經(jīng)主要通過釋放去甲腎上腺素（NE）與效應(yīng)器突觸后膜的腎上腺素能受體結(jié)合后引起受體構(gòu)型發(fā)生變化，通過影響細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)磷酸化或蛋白合成而產(chǎn)生相應(yīng)的生理作用[4]。

2 交感神經(jīng)活性的評(píng)估方法

2.1 神經(jīng)電生理方法

2.1.1 肌交感神經(jīng)電位測(cè)量

SNA 直接記錄的方法最初應(yīng)用于人體是在20世紀(jì)60 年代，Hagbarth 等[5]通過將電極插入腓神經(jīng)或橈神經(jīng)等周圍神經(jīng)，來測(cè)定交感神經(jīng)節(jié)后纖維的動(dòng)作電位，伴隨系統(tǒng)的方法學(xué)建立，肌交感神經(jīng)電位測(cè)量已經(jīng)成為測(cè)定SNA 的金標(biāo)準(zhǔn)[6]。檢測(cè)者通過應(yīng)用直徑為0.2 mm，尖端直徑約1～5 μm 的鎢制電極置于腓神經(jīng)（腓骨頭后方）或正中神經(jīng)等神經(jīng)束，電信號(hào)通過放大器（×50 000）后對(duì)于（700～2 000 Hz）頻率的信號(hào)進(jìn)行采集分析[7]，通過調(diào)整電極位置至顯示特定的信號(hào)波形，可以更精確的記錄到相應(yīng)單纖維神經(jīng)的電活動(dòng)，但其局限性在于保持電極的穩(wěn)定性相對(duì)困難。由于設(shè)備、操作者及檢查的有創(chuàng)性等原因，該方法仍未在臨床廣泛開展。

2.1.2 體表交感神經(jīng)電位測(cè)量

交感神經(jīng)皮膚反應(yīng)（SSR）是因內(nèi)源性或外源性刺激所引發(fā)的皮膚瞬時(shí)電位變化，反映交感神經(jīng)節(jié)后纖維功能狀態(tài)的表皮電位，作為一種無創(chuàng)檢查在臨床上可用于檢測(cè)和自主神經(jīng)功能有關(guān)的疾病[8]，但由于解剖通路尚不清楚且機(jī)體對(duì)刺激容易產(chǎn)生適應(yīng)性導(dǎo)致應(yīng)用范圍較局限。近年來建立的無創(chuàng)性體表神經(jīng)電圖的方法，可同時(shí)兼顧無創(chuàng)性及特異性的優(yōu)點(diǎn)。Doytchinova 等[9]于2016 年首次報(bào)道了在人體運(yùn)用體表心電圖機(jī)同時(shí)記錄皮膚交感活性及心電圖，方法基于的理論是常規(guī)體表心電圖采集記錄時(shí)設(shè)定的頻率響應(yīng)是150 Hz（兒童是250 Hz）。高于此頻率的信號(hào)通常被認(rèn)為是噪聲而被過濾掉。由于皮膚廣泛分布有交感神經(jīng)節(jié)后纖維且上肢及胸部皮膚的神經(jīng)源自頸部及星狀神經(jīng)節(jié)，因此利用胸部及上肢皮膚的交感神經(jīng)活性（SKNA）可以反映星狀神經(jīng)節(jié)活性（SGNA）[10]，其研究團(tuán)隊(duì)證明臨床通過無創(chuàng)方法測(cè)定SKNA 的可行性及特異性，具有較好的應(yīng)用前景。

2.2 血漿NE 水平

交感神經(jīng)遞質(zhì)主要存在于交感神經(jīng)軸突及末梢的大、小囊泡中，主要包括NE、腎上腺素和多巴胺。這些遞質(zhì)可以隨血液運(yùn)輸?shù)街車h(huán)中，可通過檢測(cè)濃度評(píng)價(jià)交感神經(jīng)的活性。循環(huán)血液中的NE 主要來自腎上腺髓質(zhì)。另一部分自交感神經(jīng)末稍釋放與突觸后膜上的受體結(jié)合，在被重新攝取回突觸小泡同時(shí)有部分自突觸間隙溢出進(jìn)入血液[11]。由于NE 從血液中清除的速度相對(duì)恒定，故血液中NE 濃度主要依賴于釋放率。研究證實(shí)，血NE 濃度可隨交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強(qiáng)而上升，隨SNA 下降或被阻滯而降低[12]。但由于經(jīng)交感神經(jīng)突觸釋放的NE 僅有較少的比例進(jìn)入體循環(huán)，故仍不能完全將其等同于SNA，同時(shí)受到檢測(cè)方法及生理狀態(tài)等因素影響，在臨床應(yīng)用時(shí)，需結(jié)合其他臨床資料綜合分析。

2.3 神經(jīng)遞質(zhì)類似物水平檢測(cè)

123I 或131I 標(biāo)記的間碘芐胍（123I-mIBG）和11C 標(biāo)記間羥基麻黃素（11C-mHED）等神經(jīng)遞質(zhì)類似物在神經(jīng)內(nèi)的代謝過程與NE 相似，其可像NE 一樣聚集在腎上腺素能神經(jīng)末梢，當(dāng)交感神經(jīng)受到刺激時(shí)釋放入血液中。借助單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（SPECT）在體內(nèi)進(jìn)行放射性示蹤劑掃描，可以通過遞質(zhì)類似物顯示心臟交感神經(jīng)的分布情況，并通過晚期心臟縱膈比值（HMR）及清除率（WR）等指標(biāo)定量評(píng)估SNA。ADMIRE-HF 對(duì)961 例NYHA分級(jí)Ⅱ/Ⅲ級(jí)的心力衰竭患者進(jìn)行123I-mIBG 心肌顯像，通過Cox 回歸分析發(fā)現(xiàn)HMR ≥1.6 患者事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)15%，而HMR＜1.6 患者事件發(fā)生率為37%（HR=0.40，97.5%CI：0.25～0.64，P＜0.001），按連續(xù)變量分析HMR 越低發(fā)生事件的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)越高（HR=0.22，97.5%CI：0.10～0.47，P＜0.001）[13]，提示HMR 對(duì)患者發(fā)生心功能惡化、致死性心律失常及心原性死亡事件具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。楊團(tuán)峰等[14]采用131I-mIBG 心肌顯像方法評(píng)估帕金森病（PD）、多系統(tǒng)萎縮（MSA）及特發(fā)性震顫（ET）患者的心臟交感神經(jīng)功能。發(fā)現(xiàn)PD 組早期及晚期HMR 均低于MSA組、ET 組和對(duì)照組相應(yīng)值（P＜0.05），MSA 組早期及晚期的HMR 值均低于對(duì)照組相應(yīng)值（P＜0.05），ET 組與對(duì)照組早期及晚期的HMR 值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示PD、MSA 患者均存在心臟交感神經(jīng)功能損害，而ET 患者心臟交感神經(jīng)功能無明顯改變。然而心血管活性藥物和部分非心肌疾病可以影響心肌對(duì)mIBG 的攝取和清除從而影響評(píng)估的準(zhǔn)確性，同時(shí)缺少國際統(tǒng)一的實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)及高成像費(fèi)用也限制了其臨床推廣。

2.4 神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)代謝酶的檢測(cè)

當(dāng)交感神經(jīng)興奮時(shí)，由于合成NE 的酶類和NE轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)會(huì)增加，可通過測(cè)量這些物質(zhì)間接評(píng)價(jià)SNA。酪氨酸羥化酶（TH）分布在腎上腺素能神經(jīng)軸突的胞質(zhì)中，是NE 合成的限速酶，且具有高度的特異性，免疫組織化學(xué)染色技術(shù)可特異標(biāo)記染色TH，評(píng)估心臟交感神經(jīng)分布情況[15]。Chang 等[16]在右心房起搏誘發(fā)的心房顫動(dòng)犬模型中取不同部位心臟組織，通過計(jì)算機(jī)輔助分析系統(tǒng)按TH 染色對(duì)神經(jīng)纖維密度進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)右心房起搏組TH陽性的神經(jīng)纖維計(jì)數(shù)顯著高于對(duì)照組[（231±126）/mm2vs（88±40）/mm2，P＜0.001]，提示交感神經(jīng)高度激活。免疫組織化學(xué)神經(jīng)纖維染色方法具備特異性高的優(yōu)勢(shì)，但由于此方法需分離出交感神經(jīng)及相關(guān)組織，限制了其在臨床中應(yīng)用的開展。

2.5 靜息心率與心率變異性

靜息心率作為臨床常用且簡便的生理指標(biāo)，與MSNA 及血漿NE 水平有較好的相關(guān)性，可以反映交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)的活性[17]，臨床研究均證實(shí)較高的靜息心率是普通人群及心血管病患者不良事件及死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[18]。靜息心率是指清醒不活動(dòng)時(shí)每分鐘的心跳次數(shù)，但其測(cè)量暫無國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。通常認(rèn)為是被檢對(duì)象休息10 min 以上臥位平靜呼吸狀態(tài)下12 導(dǎo)聯(lián)心電圖上測(cè)得的每分鐘心跳次數(shù)。心率變異性（HRV）則是指心臟正常搏動(dòng)過程中連續(xù)R-R 間期之間的差異，能夠評(píng)價(jià)心臟自主神經(jīng)整體平衡狀態(tài)，其包括時(shí)域分析、頻域分析和非線性分析。交感神經(jīng)興奮性增高與壓力反射敏感性及HRV 的降低相關(guān)[19]。目前常用的是時(shí)域分析和頻域分析。時(shí)域分析是用統(tǒng)計(jì)學(xué)及幾何學(xué)方法對(duì)竇性心律R-R 間期的變異性進(jìn)行測(cè)定分析。其常用指標(biāo)中均值標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN）、均值標(biāo)準(zhǔn)差指數(shù)（SDNNI）能夠反映交感神經(jīng)張力大小，值越小，表明交感神經(jīng)的張力越大，總體標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）則反映交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)之間的平衡性。頻域分析法是對(duì)由竇性心律的R-R 間期時(shí)間序列信號(hào)所形成的頻譜曲線進(jìn)行分析。由于交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)于不同的頻率帶影響心率的調(diào)節(jié)，Malliani 等[20]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到心交感神經(jīng)具有與低頻功率（LF）相同的發(fā)放變異，故認(rèn)為LF 主要與交感活動(dòng)有關(guān)；其中LF（0.04～0.14 Hz）反映交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的共同作用。高頻（＞0.15 Hz）反映副交感神經(jīng)的興奮性；低頻高頻功率比值（LF/HF）主要反映交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的平衡狀態(tài)。

2.6 其他評(píng)估方法

竇性心率震蕩（HRT）是指一次室性早搏后出現(xiàn)心率先加快隨后減慢的生理現(xiàn)象，是健康心臟對(duì)室性早搏的正常反應(yīng)。目前認(rèn)為HRT 發(fā)生機(jī)制主要是壓力反射機(jī)制[21]。對(duì)于HRT 的檢測(cè)方法多數(shù)實(shí)驗(yàn)研究采用的是Sredniawa 等[22]提出的HRT 檢測(cè)方法，即通過24 h 動(dòng)態(tài)心電圖篩選符合條件的室性早搏計(jì)算HRT 參數(shù)。目前常用的HRT 參數(shù)指標(biāo)有兩個(gè)：震蕩初始（TO）及震蕩斜率（TS）。REFINE 研究對(duì)322 例心肌梗死患者平均隨訪47 個(gè)月，發(fā)現(xiàn)在心肌梗死后2.5 至3.5 個(gè)月的HRT 是心臟事件的可靠預(yù)測(cè)指標(biāo)[23]。QT 間期離散度（QTd）為同步記錄的12導(dǎo)聯(lián)體表心電圖中最長QT 間期與最短QT 間期的差值，可以反映心肌復(fù)極的異質(zhì)性與交感神經(jīng)功能狀態(tài)。同時(shí)其他評(píng)估方法還包括有血壓變異性、24 小時(shí)尿VMA 測(cè)定、血漿NE 溢出率、Ewing 試驗(yàn)等，因相關(guān)局限性在臨床應(yīng)用有限。

綜上所述，建立系統(tǒng)有效的評(píng)估方法將對(duì)交感神經(jīng)過度激活的識(shí)別與自主神經(jīng)再平衡的治療評(píng)估至關(guān)重要，伴隨醫(yī)學(xué)設(shè)備技術(shù)持續(xù)不斷的革新，交叉學(xué)科的滲透與人工智能逐漸深入融合醫(yī)療領(lǐng)域，交感神經(jīng)功能的檢測(cè)將會(huì)得到逐步完善。